A revolução CRISPR já chegou?

Uma década depois que os cientistas desenvolveram a capacidade de editar o DNA usando a sequência CRISPR, chegam ao mercado os primeiros medicamentos com a técnica, com potencial para transformar a vida de pessoas com certas doenças genéticas. Mas questões de ética, acesso e preços permanecem. Conversamos com o Dr. Greg Licholai, empresário de biotecnologia e palestrante da Yale SOM, sobre o estado da tecnologia.

P: Qual é o estado do CRISPR agora?

Houve muitos desenvolvimentos. Estamos prestes a ter os primeiros medicamentos baseados em CRISPR aprovados e há toda uma linha de novas terapias a caminho. Um Prêmio Nobel foi concedido e batalhas de patentes entre Berkeley e MIT foram resolvidas. Além disso, houve uma grande controvérsia em termos de experimentos humanos e transgressões éticas, resultando na prisão de um cientista por fazer experimentos em embriões humanos. Então tem sido bem dramático e continua sendo.

P: Falamos pela última vez sobre o CRISPR em 2018. A quantidade de mudança nos últimos cinco anos foi o que você esperava? Foi na direção que você esperava?

Está quase no ritmo passar de experimentos de laboratório para estar prestes a obter a aprovação de um medicamento – esse é um momento muito bom. O pipeline está agrupado em torno de distúrbios hematológicos, então talvez eu esperasse que houvesse mais progresso em outras doenças, mas está no ritmo certo.

P: A que distância estamos de ter medicamentos baseados em CRISPR na farmácia ou no kit de ferramentas de um médico?

É muito emocionante. Estavam muito perto.

Os medicamentos que estão mais próximos da aprovação estão sendo co-desenvolvidos pela Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, e eles colaboraram em um produto chamado Exa-cel, que é para anemia falciforme e talassemia beta, dois distúrbios do sangue. Eles apresentaram os resultados no final do ano passado nas principais conferências de hematologia e planejam enviar o BLA, que é o pedido de licenciamento ao FDA este ano. Demora cerca de nove meses ou um ano para passar pelo processo, então poderíamos ver a primeira terapêutica aprovada no final deste ano civil.

P: Que tipo de impacto você esperaria de alguém com anemia falciforme? Esta é uma mudança incremental? Isso é uma grande mudança?

Seria uma mudança enorme, radical e revolucionária, com o potencial de administrar uma única dose de um medicamento e mudar a forma como esses pacientes produzem suas próprias células sanguíneas para que eles fossem potencialmente curados da doença.

Teria o efeito de fazer um transplante de medula óssea, que é feito em centros de câncer, é de alto risco e muito difícil para os pacientes. CRISPR seria muito mais fácil e melhor tolerado. Com o CRISPR, os médicos coletam células sanguíneas, usam a tecnologia CRISPR para alterar o genes defeituosos, e reinfundem as células novas e melhoradas, que passam a produzir glóbulos vermelhos saudáveis ​​no paciente. Em anemia falciforme, os pacientes têm uma crise de dor porque as células têm um problema com sua morfologia. A talassemia beta é um tipo de anemia e, da mesma forma, os glóbulos vermelhos têm um problema genético com sua capacidade de transportar hemoglobina. Os dados preliminares de 31 pacientes sugerem que um curso de tratamento pode curar a doença. Portanto, é uma melhoria muito dramática.

P: O que você prevê como acessibilidade a esses tipos de terapias? Os preços são extremamente altos? O seguro vai cobri-los? Haverá disparidades econômicas ou raciais no acesso?

A ciência progrediu. No entanto, o que está atrasado são os padrões regulatórios e quaisquer conclusões sobre preços, bem como um melhor acesso a novas terapias. Apenas não houve orientação estabelecida ainda. Então teremos que esperar para ver sobre isso.

A questão do preço pode ser dramática. As terapias genéticas previamente aprovadas são incrivelmente caras, mais de US$ 1 milhão, às vezes perto de US$ 3 milhões. Isso ocorre porque o argumento do fabricante farmacêutico é que normalmente os medicamentos precisam ser administrados repetidamente, então eles esperam vendas de longo prazo. Mas com a capacidade de administrar uma única dose e curar um paciente, as empresas dizem que nunca recuperarão seu investimento em P&D, especialmente em doenças raras.

Portanto, o argumento deles é essencialmente: “Olha, o sistema pagaria mais ao longo da vida do paciente. Estamos apenas antecipando o pagamento”. Como esses medicamentos ainda não foram aprovados, não sabemos quais suposições de preço as empresas farão, mas tenho certeza de que estão lutando com essas questões agora.

Na frente regulatória, isso é outra incógnita, porque toda vez que uma nova classe de biologia vai para o FDA, eles precisam determinar a melhor maneira de estudar a segurança e a eficácia. Uma droga de dose única que afeta a vida inteira de alguém levanta questões sobre o cronograma apropriado para monitorar eventos de segurança. Também levanta questões importantes sobre os efeitos potenciais não apenas para esse indivíduo, mas talvez para seus filhos. Então, quanto tempo você monitora antes de dizer: “OK, a parte de segurança do estudo foi concluída e nos sentimos confortáveis ​​com isso”? Essas decisões ainda precisam ser codificadas como padrões.

P: Você mencionou que o foco tem sido na área hematológica. Existem outras doenças que teoricamente poderiam ser abordadas da mesma maneira, mas estão mais para trás no pipeline?

Há outra doença rara chamada A-1AT, que é a deficiência de alfa-1 antitripsina. Isso está no estágio inicial de desenvolvimento. É uma combinação de doença pulmonar e hepática. Há outro em desenvolvimento para uma condição rara chamada angioedema hereditário, além de alguns outros que estão em andamento.

A questão crítica é obter o suficiente da droga CRISPR nas células que precisam ser alteradas para que você possa ter o efeito benéfico para o paciente. Para alguns deles, como o A-1AT, você gostaria de ter como alvo o fígado, e é um pouco mais fácil administrar uma infusão, pois as drogas vão direto para o fígado e são distribuídas adequadamente. Mas quando outros órgãos estão envolvidos, seria muito mais desafiador obter uma ampla distribuição de um medicamento CRISPR, ou uma terapia genética ou mesmo medicamentos regulares. Por exemplo, entrar no cérebro e obter ampla distribuição de uma droga complicada como essa seria um desafio.

P: Cinco anos atrás, conversamos sobre a possibilidade de fazer uma mudança genética para evitar totalmente uma doença quando alguém ainda é um embrião. Isso ainda é uma possibilidade?

Houve animais genéticos produzidos usando CRISPR por meio desse método. Houve porcos e até vacas modificados por CRISPR. De longe, o uso mais frequente do CRISPR agora é produzir camundongos geneticamente modificados para experimentos de laboratório. No passado, isso consumia muito tempo e os pesquisadores precisavam criar um “camundongo nocaute” — eles tentavam inserir um gene no genoma do camundongo — e era um sucesso ou um fracasso. Agora tornou-se quase rotineiro produzir esses camundongos CRISPR geneticamente modificados para fins de pesquisa.

Então sabemos que é teoricamente possível fazer tudo isso em mamíferos. Há um trabalho famoso, altamente controverso e antiético que foi feito por um pesquisador na China, que alterou os embriões de bebês humanos para impedi-los de adquirir o HIV de um dos pais. Quando aquele pesquisador anunciou os resultados, houve uma reação global, inclusive da China, a terra natal do cientista. Ele foi condenado a três anos de prisão. Acredito que eles reagiram apropriadamente ao condenar o uso de embriões humanos. Continua a haver uma moratória sobre a experimentação humana.

P: Que tal usar a edição de genes em animais para prevenir a propagação de doenças transmitidas por animais?

Continua a ser possível, mas há que ter muito cuidado em fazer isso, o que é adequado. A grande preocupação é que alterar os genes de um animal pode alterar suas células reprodutivas, levando a novas linhagens genéticas com mutações que podem ser introduzidas na população e ter consequências desconhecidas. Essa é possivelmente a maior preocupação a longo prazo.

P: Você mencionou alguns riscos e preocupações éticas. Você falaria sobre os riscos em geral e onde está o equilíbrio em termos de risco e benefício neste momento?

O maior risco é que as edições do CRISPR causem uma mutação germinativa, que é a mutação da célula reprodutiva, e esses genes alterados sejam transferidos para a prole e para toda uma população com consequências desconhecidas. Há uma moratória absoluta em fazer isso em seres humanos. Então, isso é atualmente um risco teórico, e eu confio em pesquisadores e medicamento empresas a honrar esses limites.

No entanto, existe uma possibilidade teórica de que a infusão de células alteradas por CRISPR como células-tronco possa ter outras consequências desconhecidas, talvez linha germinal, talvez outras coisas. Há apenas uma pequena possibilidade de que isso aconteça, mas deve ser monitorado. Existe também a possibilidade de que os benefícios genéticos não durem a duração esperada ou a expectativa de vida dos pacientes. Portanto, os pacientes terão que ser monitorados para ter certeza de que os benefícios ao longo da vida serão alcançados, além de evitar riscos.

P: Quais são as outras questões em aberto que estão sendo discutidas no CRISPR e em torno dele?

Acho que a maior questão é em torno do modelo de negócios e se a sociedade aceitará medicamentos de dose única extremamente caros para condições raras e se os pagadores ou os governos pagarão. Em última análise, se houver uma contração na disposição de pagar por esses tipos de terapias novas e muito caras, será difícil para as empresas de biotecnologia serem financiadas. Mas é um risco de negócios que provavelmente as maiores empresas farmacêuticas serão cautelosas em assumir até que vejam a validação econômica e a prova científica do conceito.