Pesquisadores descobrem elo perdido entre genes de risco associados à doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (AD) pode ser dividida em DA familiar rara de início precoce (fAD) e DA esporádica comum de início tardio (sAD) que prejudica a memória e as funções cognitivas de pessoas idosas em todo o mundo.

Embora a formação de placas amiloides seja a patologia cerebral comum tanto no fAD quanto no sAD, a genética do fAD e do sAD é distinta e pode-se argumentar que mecanismos distintos de patogênese podem estar envolvidos; portanto, diferentes estratégias de tratamento devem ser consideradas. A esse respeito, a questão de bilhões de dólares é se o direcionamento de placas amilóides é a estratégia correta para o tratamento da DAS comum.

Em um estudo publicado em neurônioo grupo do Prof. Chen Yelin do Centro de Pesquisa Interdisciplinar em Biologia e Química, Instituto de Química Orgânica de Xangai da Academia Chinesa de Ciências, forneceu uma resposta a esta pergunta.

Os pesquisadores descobriram a relação mecanística entre o fator de risco patogênico mais comum de sAD, ApoE4, e os fatores genéticos causadores de doenças de fAD que promovem diretamente a formação de amilóide placas, fornecendo um elo perdido entre o sAD comum e o raro fAD.

Mutações específicas nos genes que codificam enzimas para processamento proteína precursora amilóide (APP), incluindo a própria APP e subunidades de clivagem de γ-secretase (PS1 e PS2), promovem diretamente o desenvolvimento de fAD acelerando a formação de placas amiloides.

No entanto, ~99% dos sAD comuns de início tardio não carregam mutações em APP ou PS1/2. Em contraste, indivíduos que carregam duas cópias de ApoE4 têm um risco dez vezes maior de desenvolver sAD de início tardio em comparação com pessoas com ApoE3 normal. Outra variante, ApoE2, pode reduzir significativamente o risco de sAD.

O impacto marcante de diferentes variantes de ApoE no desenvolvimento de sAD também tem sido um quebra-cabeça de longa data no campo, pois as sequências de aminoácidos de ApoE2, ApoE3 e ApoE4 diferem em apenas 1-2 resíduos de aminoácidos.

Uma inibição direta e diferencial da clivagem γ de APP por diferentes isoformas ApoE foi encontrada pelos pesquisadores, e eles demonstraram como os isômeros ApoE podem alterar o risco de desenvolver sAD. ApoE2 mostra a atividade inibitória mais forte na clivagem γ de APP, enquanto ApoE4 perde essa atividade.

Esta descoberta fornece o elo perdido entre os genes de risco de fAD e sAD, sugerindo que a clivagem γ anormal de APP é a causa patogênica comum de fAD e sAD. Este estudo sugere a região C-terminal da ApoE como um inibidor de γ-secretase específico de substrato com potenciais terapêuticos.