Como uma mutação causa arritmia letal em humanos

A arritmia, quando não controlada, pode ser fatal.

Anormalidades nos genes CALM, que são responsáveis ​​pela produção da onipresente proteína mensageira de ligação ao cálcio calmodulina— ou CaM — são conhecidos por causar doenças arrítmicas graves, mas até recentemente os mecanismos causadores da doença ainda eram incertos.

Agora, uma equipe de pesquisadores liderada pela Universidade de Kyoto revelou como uma nova mutação CALM causa letal arritmia em humanos. Usando cardiomiócitos – ou células do músculo cardíaco– a partir de células iPS humanas e proteínas calmodulina recombinantes, o grupo estudou a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica – ou CPVT, uma condição genética rara e com risco de vida.

“Dois pacientes portadores dessa variante no gene CALM2, um membro da família de genes da calmodulina, mostraram não apenas arritmias, mas também distúrbios neurológicos, sugerindo sua patogenicidade variável”, observa o principal autor Takeru Makiyama, da Universidade de Kyoto.

Em humanos, a CaM é codificada por três genes CALM diferentes que produzem sequências de aminoácidos idênticas, com todas as três expressas no coração.

A equipe de Makiyama foi capaz de reproduzir arritmia grave em modelos de células iPS derivadas de pacientes de CPVT induzida por exercício com mutações de calmodulina. Usando proteínas recombinantes, o mecanismo molecular foi deduzido por métodos bioquímicos. Verificou-se que CaMs associados a CPVT se ligam predominantemente ao receptor cardíaco de rianodina, que é o principal canal de liberação de cálcio nos cardiomiócitos.

“Ao analisar vários modelos de cardiomiócitos derivados de iPSC específicos do paciente, ficamos muito impressionados com a exibição de arritmogenicidade de gravidade variável”, acrescenta Makiyama, referindo-se ao uso de indução células-tronco pluripotentes no estudo.

“A avaliação futura da eficácia de medicamentos antiarrítmicos em modelos de células iPS ajudará a estabelecer medicamentos de precisão para pacientes com CPVT relacionados à CaM”.

O trabalho é publicado na revista Circulação: Arritmia e Eletrofisiologia.