Pesquisadores identificam alvos terapêuticos para superar a radiorresistência de células cancerígenas cerebrais

Radioterapia pós-cirúrgica e temozolomida, uma droga quimioterápica, visando a divisão pós-celular é o padrão atual de tratamento para glioblastoma (GBM) – o tumor primário mais prevalente e letal do sistema nervoso central. Uma forma agressiva de tumor cerebral, GBM é altamente resistente às terapias atuais com alta mortalidade e recorrência frequente.

Além disso, as células GBM são altamente radiorresistentes e contribuem para a progressão e recorrência do tumor de forma ainda mais agressiva quando sobrevivem à radioterapia. Assim, há uma necessidade urgente de rever a estratégia de tratamento padrão e desenvolver uma nova terapia para superar a radiorresistência das células GBM.

Para esse fim, uma equipe de pesquisadores da Coréia e dos EUA liderada pelo professor BuHyun Youn, da Universidade Nacional de Pusan, na Coréia, revelou agora um mecanismo plausível subjacente à radiorresistência das células GBM que envolve a regulação de um estado estacionário interno de lipídios dentro das células, conhecido como “homeostase lipídica”.

“Simplificando, as células GBM radiorresistentes preferem estocar ácidos graxos em vez de utilizá-los como fonte de energia para reduzir as espécies reativas de oxigênio mitocondrial que podem causar danos ao seu DNA, RNA e proteínas e, por sua vez, a morte celular”, explica o Prof. Youn.

Em seu estudo publicado em Cell Reports Medicine, os pesquisadores derivaram células-tronco GBM de pacientes e estabeleceram células radiorresistentes para investigação. Eles mostraram que a diacilglicerol quinase B (DGKB), um regulador do nível intracelular de diacilglicerol (DAG), foi significativamente suprimida em células GBM radiorresistentes.

Isso, por sua vez, aumentou o acúmulo de DAG e diminuiu oxidação de ácidos graxos, reduzindo a lipotoxicidade mitocondrial (acúmulo prejudicial de lipídios em tecidos não adiposos) em células GBM e contribuindo para sua radiorresistência. Além disso, a equipe mostrou que o radiação ionizante induziu um aumento no nível de diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), uma enzima que catalisa a formação de triglicerídeos a partir de DAG.

Armados com esse entendimento, os pesquisadores demonstraram ainda que a inibição genética de DGAT1 suprime a radiorresistência. Além disso, eles descobriram que a cladribina, uma droga clínica, ativa o DGKB e inibe o DGAT1. Essa ação sensibilizou o GBM células à radioterapia in vitro e in vivo (em modelos de camundongos).

“Nossa pesquisa revelou a cladribina como um radiossensibilizador para o tratamento de GBM por reaproveitamento de drogas, o que pode oferecer múltiplas vantagens”, disse o Prof. Youn. “Como um medicamento oral aprovado pela FDA, os efeitos colaterais da cladribina são bastante controláveis ​​e sua farmacocinética foi bem avaliada. Além disso, o período de teste clínico será consideravelmente mais curto do que o necessário para o desenvolvimento de novos medicamentos. A esse respeito, a cladribina poderia se tornar um tratamento padrão futuro para GBM.”

Tomados em conjunto, este estudo demonstra que DGKB e DGAT1 são potenciais alvos terapêuticos para superar a radiorresistência do GBM. Além disso, medicamentos como a cladribina poderiam potencialmente substituir as opções de tratamento existentes por uma estratégia nova e mais eficaz.

Fornecido pela Universidade Nacional de Pusan