Terapêutica preventiva para diabetes mostra-se promissora em estudo com camundongos

Ilhotas de camundongos tratados com AAV8.ins-Manf ou AAV8.glu-Manf expressam Manf. (A–D) Camundongos tratados com AAV8.ins-Manf-, AAV8.ins-GFP-, AAV8.glu-Manf- e AAV8.glu-GFP foram corados com anticorpos: Manf (verde), insulina (vermelho), ou glucagon (vermelho) e DAPI (azul). (E, F) intensidade média de fluorescência (MFI) de Manf em ilhotas de camundongos tratados com AAV8.ins-Manf-, AAV8.ins-GFP-, AAV8.glu-Manf- e AAV8.glu-GFP. Três a quatro lâminas de cada camundongo (no total, 4 camundongos por grupo) foram coradas com anticorpos: Manf, insulina ou glucagon e DAPI. As imagens confocais foram capturadas e analisadas usando o software ImageJ para determinar o MFI. Os resultados são apresentados em média ± SEM (n = 4 por grupo). Testes t não pareados foram realizados para comparação, ** denotam p Biomoléculas (2022). DOI: 10.3390/biom12101493

Pesquisadores do laboratório Liston, no Babraham Institute, publicaram recentemente detalhes sobre uma terapêutica preventiva para diabetes em camundongos. A equipe conseguiu prevenir o diabetes em camundongos manipulando as vias de sinalização nas células pancreáticas para evitar a morte celular induzida pelo estresse. O tratamento visa uma via comum a ambos os principais tipos de diabetes e, portanto, pode ter um enorme potencial terapêutico, uma vez traduzido em um tratamento clínico.

Dr. Kailsah Singh, ex-pesquisador do laboratório Liston, descreveu suas descobertas: “Nossos resultados mostram que o MANF pode impedir o dano das células beta ao prevenir a inflamação nas ilhotas, que é uma marca registrada do tipo 1 diabetes.”

Por mais de 35 anos, houve tentativas fracassadas de prevenir o desenvolvimento do diabetes tipo 1. Abordagens anteriores procuraram atingir a natureza autoimune da doença, mas o Dr. Adrian Liston, líder sênior do grupo no programa de pesquisa de imunologia, queria investigar se havia mais causas de deterioração em estágios posteriores do que apenas a resposta imune.

O laboratório Liston procurou entender o papel da morte celular no desenvolvimento do diabetes e, portanto, abordou esse problema identificando os caminhos que decidem se as células produtoras de insulina do pâncreas estressadas vivem ou morrem e, portanto, determinam o desenvolvimento da doença.

A esperança deles era encontrar uma maneira de interromper essa morte relacionada ao estresse, evitando o declínio do diabetes sem a necessidade de se concentrar apenas no sistema imunológico. Primeiro, os pesquisadores precisavam saber quais vias influenciariam a decisão de vida ou morte da célula beta.

Em pesquisas anteriores, eles conseguiram identificar o Manf como uma proteína protetora contra a morte celular induzida pelo estresse, e o Glis3, que define o nível de Manf nas células. Embora os pacientes com diabetes tipo 1 e 2 geralmente tenham causas diferentes e genética diferente, o GLIS3-MANF caminho é uma característica comum para ambas as condições e, portanto, um alvo atraente para tratamentos.

Para manipular a via Manf, os pesquisadores desenvolveram um sistema de entrega de genes baseado em um vírus modificado conhecido como sistema de entrega de genes AAV. O AAV tem como alvo as células beta e permite que essas células produzam mais da proteína pró-sobrevivência Manf, inclinando a decisão de vida ou morte em favor da sobrevivência contínua.

Para testar o tratamento, os pesquisadores trataram camundongos suscetíveis ao desenvolvimento espontâneo de diabetes autoimune. O tratamento de camundongos pré-diabéticos resultou em uma taxa menor de desenvolvimento de diabetes de 58% para 18%. Esta pesquisa em camundongos é um primeiro passo fundamental no desenvolvimento de tratamentos para pacientes humanos.

“Uma das principais vantagens de direcionar esse caminho específico é a alta probabilidade de funcionar tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2”, explica o Dr. Adrian Liston.

“No diabetes tipo 2, embora o problema inicial seja a insensibilidade à insulina no fígado, a maioria das complicações graves surge em pacientes nos quais as células beta do pâncreas foram cronicamente estressadas pela necessidade de produzir cada vez mais insulina. Ao tratar precocemente diabetes tipo 2 com esta abordagem, ou uma semelhante, temos o potencial de bloquear a progressão para os principais eventos adversos no diabetes tipo 2 em estágio avançado.”

O artigo é publicado na revista biomoléculas.