Reprogramação de células cancerígenas em defensores imunológicos

Ao reprogramar as células tumorais para se tornarem as defensoras do corpo, Filipe Pereira e seus colegas esperam melhorar os atuais tratamentos contra o câncer.

Neste momento, alguns dos Sistema imuneOs atores mais importantes, as células dendríticas, estão patrulhando seu corpo em busca de substâncias estranhas. Se eles encontram algo suspeito, eles dividem em pedaços menores, chamados antígenos, que são apresentados aos linfócitos do corpo, também conhecidos como células assassinas do sistema imunológico. É assim que as células assassinas aprendem quais ameaças precisam ser procuradas e combatidas.

E se fosse possível produzir células dendríticas? Pereira, professor da Universidade de Lund, decidiu tentar.

“Através da clonagem da ovelha Dolly, aprendemos que o núcleo das células somáticas (todas as células, exceto as células dos gametas) contém todas as informações necessárias para a célula se desenvolver em qualquer outra célula. O destino da célula é determinado por quais genes são expresso no núcleo. Se ajustarmos o expressão genetica, podemos fazer uma célula se converter em uma célula completamente diferente. O desafio é saber quais moléculas precisam ser adicionadas para que a célula seja reprogramada exatamente como você deseja. Foi a partir desse conceito de reprogramação que decidi abordar as células dendríticas”, diz Pereira.

Funcionou. Em 2018 e 2022, Pereira e seu grupo de pesquisa publicaram seus resultados: o código que permite reprogramar células do tecido conjuntivo de camundongos e humanos, como células da pele, em defensores imunológicos – as células dendríticas.

Três moléculas de Trojan acabaram sendo a resposta

O processo de reprogramação das células em células dendríticas com capacidade de detectar e apresentar antígenos da mesma forma que as células dendríticas naturais leva oito dias.

“Conseguimos adicionar três moléculas, chamadas de fatores de transcrição. Costumo chamar essas moléculas de ‘os três cavalos de Tróia'”, diz Pereira.

As células dendríticas também têm a capacidade de detectar células cancerosas nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor. Mas, à medida que as células cancerígenas se dividem e sofrem mutações, elas conseguem se mascarar. As células cancerígenas evitam a detecção, portanto, o que significa que as células dendríticas não podem fazer seu trabalho.

No entanto, Pereira teve uma ideia. E se essas moléculas pudessem ser usadas para reprogramar células cancerígenas em células dendríticas? Um tipo de terapia genética contra o câncer, em outras palavras.

“Normalmente, quando falamos de terapia genética, queremos dizer corrigir um gene defeituoso ou danificado em uma pessoa. Em vez disso, aqui queremos dizer usar terapia de genes reprogramar as células cancerígenas, obrigando-as a se desmascararem”, diz Pereira.

Células de patrulha revelam células tumorais

Como funciona? Usando as três moléculas troianas, as células cancerígenas são reprogramadas em células dendríticas que revelam a verdadeira identidade do tumor ao sistema imunológico. A estratégia tem o potencial de melhorar as terapias existentes contra o câncer, como a terapia de checkpoint imunológico (que ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2018). Em termos simples, isso envolve o bloqueio de freios moleculares que impedem células assassinas de fazer seu trabalho. Isso permite que o sistema imunológico vá a todo vapor contra as células cancerígenas.

Pereira estuda especificamente melanoma maligno e câncer de cabeça e pescoço, que são conhecidos por terem taxas de mutação médias a altas.

“A nova terapia de checkpoint é eficaz em 20-30% dos pacientes com melanoma maligno. Nossa esperança é que nossa descoberta complemente esse tratamento, tornando-o mais eficaz”, diz Pereira.

É uma vantagem se o tumor tiver mutações acumuladas.

“Quando testados em camundongos, vimos que a maioria dos 15 tumores que receberam a terapia apresentaram diminuição do crescimento. Dois dos camundongos foram completamente curados. Isso nos faz querer ir mais longe e esperamos fazer testes clínicos daqui a alguns anos, mesmo que o caminho não seja totalmente linear”, diz Pereira.

A equipe agora está trabalhando em como resolver a entrega das moléculas troianas ao tumor. Uma maneira é vetores viraisque aproveitam os mecanismos eficientes do vírus para entrar nas células e ainda remover todos os componentes virais que podem causar doenças e a capacidade de se replicar.

Pereira argumenta que o crescente entusiasmo pelas terapias gênicas se deve aos sucessos recentes na área.

“Dá esperança aos pacientes com doenças que não podem ser tratadas com as terapias tradicionais atuais. Ao mesmo tempo, há muitos desafios pela frente. O quadro regulamentar ainda não existe para essas novas terapias, a fabricação é exigente e o custo é alto, muitas vezes mais do que o desenvolvimento de medicamentos tradicionais. Mas como eu gosto de dizer, se fosse fácil, já estaria feito. Não é?”, diz Pereira.