Imunologistas descobrem gatilho ligado à obesidade para forma grave de doença hepática

Os imunologistas da UT Southwestern descobriram um evento patogênico chave provocado pela obesidade que pode desencadear formas graves de doença hepática gordurosa não alcoólica e potencial insuficiência hepática. A descoberta, publicada na Imunidadepoderia abrir caminho para o desenvolvimento de terapias para tratar a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

A equipe liderada por Zhenyu Zhong, Ph.D., e Shuang Liang, Ph.D., Professores Assistentes de Imunologia, revelou que a obesidade persistente pode danificar um receptor de macrófago, chamado TREM2, desativando assim uma função crítica que, de outra forma, mantém a inflamação do fígado em Verifica. O desequilíbrio então alimenta a inflamação crônica do fígado para permitir o desenvolvimento da NASH.

A NASH é uma forma agressiva de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) – um espectro de doenças hepáticas crônicas que começam como fígado gorduroso benigno, mas podem progredir para estágios mais avançados da doença, incluindo NASH, cirrose e até mesmo carcinoma hepatocelular (HCC), a forma dominante de câncer hepático primário. Os mecanismos moleculares subjacentes que causam doença hepática progredir para NASH e além têm iludido os pesquisadores, criando obstáculos significativos para o desenvolvimento de terapias eficazes.

Preenchendo essa lacuna de conhecimento, os drs. Zhong e Liang descobriram que a obesidade dietética aumenta a expressão de TREM2 nos macrófagos que se infiltram no fígado – uma população crítica de células imunes responsáveis ​​pela remoção de hepatócitos danificados por lipídios.

“A eliminação dessas células danificadas por macrófagos (um processo também conhecido como eferocitose) é fundamental para manter o silêncio imunológico do fígado no fígado gorduroso para evitar inflamação crônica e NASH”, disse o Dr. Liang.

Ao examinar a expressão do TREM2 durante o desenvolvimento da NASH, os pesquisadores descobriram inesperadamente que a obesidade persistente prejudicou significativamente a remoção dependente de macrófagos de hepatócitos danificados por lipídios, induzindo a clivagem e a inativação do TREM2.

“Descobrimos que duas citocinas pró-inflamatórias, TNF e IL-1β, ativam uma proteinase chamada ADAM17 em macrófagos que, por sua vez, cliva e inativa TREM2. Isso leva ao acúmulo aberrante de hepatócitos moribundos carregados de lipídios no fígado, onde causam inflamação crônica do fígado e subsequente desenvolvimento de NASH”, disse o Dr. Zhong, membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e um Cancer Prevention and Research Institute of Texas Scholar em Cancer Research na UT Southwestern. “Nós raciocinamos que o bloqueio da clivagem do TREM2 para restaurar a capacidade do macrófago de remover os hepatócitos danificados por lipídios tem um grande potencial para tratar a NASH”.

Além disso, eles descobriram que o produto clivado, o TREM2 solúvel (sTREM2), cuja abundância é drasticamente elevada na circulação de camundongos e pacientes portadores de NASH, pode servir como um biomarcador não invasivo para NASH.

O Zhong Lab está focado na compreensão dos mecanismos moleculares fundamentais pelos quais a inflamação crônica do fígado é estabelecida. “Com a epidemia de obesidade sem precedentes, a NASH tornou-se um importante distúrbio crônico do fígado, afetando aproximadamente 3% a 5% da população população global“, disse o Dr. Zhong, membro da Divisão de Ciências Básicas da Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas da UT Southwestern.

“Ao implantar uma combinação de ferramentas bioquímicas, genéticas, moleculares, imunológicas, de imagem e histoquímicas, bem como análises ‘ômicas’ de célula única, nosso objetivo final é revelar os mecanismos moleculares fundamentais subjacentes à doença crônica inflamação do fígado e explorar se esses novos insights mecanísticos poderiam ser aplicados para beneficiar o reparo e a regeneração do fígado após a lesão, evitando assim a progressão da DHGNA para NASH e CHC.”