Regiões de controle genômico inexploradas são a chave para encontrar causas de doenças raras

Os cientistas descobriram a causa de uma condição rara dentro de uma parte do genoma que tem sido amplamente inexplorada na genética médica. Uma equipe da Universidade de Exeter encontrou mudanças genéticas em uma região que controla a atividade do genoma, ativando ou desativando genes, e ao fazê-lo, eles encontraram uma chave que pode desvendar outras causas de doenças raras.

A descoberta, publicada em Genética da Natureza, é um caso muito raro de causa de doença que resulta apenas de alterações fora do exoma, a região do genoma que codifica os genes . É também a primeira vez que as alterações demonstraram afetar um gene – conhecido como HK1 – que normalmente não desempenha um papel no tecido corporal relevante – neste caso, o pâncreas.

Até agora, os cientistas normalmente sequenciavam a parte do genoma que descreve o código genético de todos os genes em indivíduos com um doença rara. Eles fazem isso procurando variantes no DNA que afetam uma proteína conhecida por ter um papel importante no órgão relevante para a doença. Um bom exemplo é observado em diabetes neonatalonde variantes genéticas interrompem a função da proteína pancreática insulina, causando altos níveis de açúcar no sangue.

A equipe da pesquisa da Universidade de Exeter por uma causa genética do hiperinsulinismo congênito tomou um caminho mais complexo. Em contraste com o diabetes, essa condição faz com que os bebês secretem muita insulina do pâncreas. Isso significa que os bebês podem nascer muito grandes e sofrer de problemas associados ao baixo nível de açúcar no sangue. Se a condição não for tratada adequadamente, o cérebro pode ficar sem combustível vital, o que pode causar dificuldades de aprendizado ou até mesmo a morte.

Até agora, os cientistas não conseguiram encontrar a causa genética da doença em até metade dos bebês com hiperinsulinismo congênito – uma razão pela qual os tratamentos são escassos. Os medicamentos limitados disponíveis geralmente não funcionam, às vezes significando que o paciente tem que suportar a remoção do pâncreas. Isso muitas vezes não cura a doença ou, em alguns casos, pode causar diabetes.

Agora, uma equipe liderada pela Dra. Sarah Flanagan, da Universidade de Exeter, abriu novos caminhos, fornecendo respostas para as famílias e desvendando uma nova maneira de investigar as causas de muitas doenças raras indescritíveis.

Dr. Flanagan explicou: “Nós realmente lutamos para descobrir o que está acontecendo nesses 50 por cento dos bebês sem causa genética conhecida de hiperinsulinismo congênito. Estamos procurando defeitos nos genes há anos, mas permaneceu frustrantemente evasivo. “

O uso de tecnologia de ponta permitiu que a equipe sequenciasse os genomas de 17 indivíduos com hiperinsulinismo congênito com uma causa inexplicável, revelando uma revelação – as variantes genéticas que estavam causando a doença não ocorreram dentro de uma proteína, mas dentro de um ‘ switch’ que é importante para ligar e desligar uma proteína no pâncreas.

O impacto das variantes genéticas foi que o HK1 foi ativado no pâncreas de pacientes com hiperinsulinismo congênito. O gene, que leva à produção de insulina mesmo quando os níveis de açúcar no sangue estão baixos, geralmente é desativado no pâncreas. Mas a equipe descobriu que estava ativo – o que significa que estava trabalhando para reduzir o açúcar no sangue a níveis perigosos. O estudo de uma coleção única de tecido pancreático confirmou essa hipótese.

“É incrivelmente importante poder fornecer respostas aos pais que estão desesperados para saber a causa da doença de seus filhos”, disse o Dr. Flanagan. “Agora que as variantes do HK1 foram descobertas, o sequenciamento rotineiro do genoma em crianças doentes seria o método perfeito para detectá-los no diagnóstico clínico, permitindo melhores resultados. Essas descobertas também abrem caminho para um melhor tratamento dessa condição com o desenvolvimento de drogas que inibem HK1 e, consequentemente, a produção de insulina, sendo uma possibilidade real”.

“Ainda mais empolgante é o potencial dessa abordagem para desvendar as causas de outras condições genéticas. genoma encontrar alterações genéticas que podem afetar os interruptores regulatórios. Precisamos voltar nossa atenção especificamente para as proteínas que são desativadas no tecido do órgão relevante para a doença e estudar como e por que elas são desativadas. Essa abordagem poderia avançar rapidamente a genética e fornecer respostas e melhores tratamentos.”

O artigo é intitulado “variantes não codificantes que interrompem um elemento regulador específico do tecido em HK1 causam hiperinsulinismo congênito”, publicado em Genética da Natureza.