Peptídeos sintéticos podem suprimir a formação de agregados amiloides prejudiciais

Mecanismo proposto e modelos hipotéticos de co-montagem de nanofibra IAPP/ACM versus auto-montagem de amiloide IAPP. A parte inferior, IAPP auto-montagem em oligômeros tóxicos e fibrilas amilóides. A parte superior, na presença de ACMs, monômeros IAPP/espécies pré-fibrilares são redirecionados para heteromontagens inicialmente amorfas e não tóxicas, que se convertem em nanofibras heteroméricas semelhantes a fibrilas amilóides, mas invisíveis a ThT e não tóxicas e suas superestruturas fibrosas. São mostrados modelos hipotéticos de nanofibras heteroméricas (a–c) e suas co-montagens supramoleculares (d) geradas por co-montagem lateral (a, b, d) ou axial (c) do ACM com duas das dobras de fIAPP previamente sugeridas ou suas variantes (indicadas por “*”). O ACM é mostrado em dobras fita-alça-fita que mimetizam núcleo amiloide Aβ; pontos azuis indicam restos de N-metil. Crédito: Comunicações da Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32688-0

Na doença de Alzheimer, a degeneração das células cerebrais está ligada à formação de agregados e depósitos proteicos tóxicos conhecidos como placas amilóides. Processos semelhantes também desempenham um papel importante no diabetes tipo 2. Uma equipe de pesquisa sob a liderança da Universidade Técnica de Munique desenvolveu agora “mini-proteínas”, os chamados peptídeos, que são capazes de ligar as proteínas que formam amilóides e impedir sua agregação em amiloides citotóxicos.

Muitas células e doenças neurodegenerativas estão ligados à formação de agregados proteicos tóxicos que causam a morte celular. Representantes proeminentes dessas doenças são a doença de Alzheimer e o tipo 2 diabetes mellitus, com mais de 50 milhões e 400 milhões de pacientes em todo o mundo, respectivamente. É importante ressaltar que o número de pacientes com Alzheimer e diabetes continua a aumentar, à medida que a população envelhece. No entanto, as duas doenças permanecem até agora incuráveis. Portanto, há uma necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas.

Visando a formação de substâncias nocivas amilóide agregados é uma abordagem promissora. Uma equipe liderada por Afrodite Kapurniotu, professora de Bioquímica de Peptídeos na Universidade Técnica de Munique (TUM), desenvolveu um novo peptídeos sintéticos, que são capazes em modelos experimentais de bloquear a agregação amiloide tóxica ligada a ambas as doenças. Suas pesquisas são publicadas em Comunicações da Natureza.

Interações moleculares entre doença de Alzheimer e diabetes tipo 2

Estudos anteriores mostraram que certas “interações cruzadas” entre as proteínas amiloidogênicas das duas doenças aceleram drasticamente seu processo de agregação amiloide. Essas descobertas podem explicar por que as pessoas que sofrem de uma das duas doenças podem ter um risco aumentado para a outra doença também.

A equipe desenvolveu peptídeos sintéticos que podem funcionar como inibidores eficazes da agregação amiloide em ambas as doenças. O Prof. Kapurniotu diz: “Os peptídeos projetados são de fato capazes de ligar as proteínas amiloidogênicas ligadas a ambas as doenças e suprimir efetivamente tanto a agregação amiloide citotóxica quanto as interações de aceleração cruzada de amiloide. Notavelmente, embora os agregados mistos formados pelas interações dos peptídeos projetados com as proteínas amiloidogênicas parecem muito semelhantes aos agregados amiloides prejudiciais, eles são completamente desprovidos de efeitos citotóxicos. Além disso, esses agregados mistos semelhantes a amiloides tornam-se mais eficientemente absorvidos pelas células imunes fagocitárias do que os agregados amiloides.”

Estudos futuros para pavimentar o caminho para a aplicação médica

Evidências crescentes sugerem que a doença de Alzheimer e o diabetes tipo 2 estão ligados um ao outro. O Prof. Kapurniotu acredita, assim, que os peptídeos projetados podem ser candidatos valiosos para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de ambas as doenças.

UMA pedido de patente já foi arquivado pela TUM. Estudos adicionais estão agora planejados para traduzir os resultados dos modelos experimentais para a clínica.