Estudo explora diferenças sexuais nos efeitos do SARS-CoV-2 em adultos jovens

Cell Systems (2022). DOI: 10.1016/j.cels.2022.10.005″ width=”656″ height=”457″/>

Diferenças imunológicas significativas entre homens e mulheres jovens demonstraram mediar diferenças sexuais nas respostas ao vírus que causa o COVID-19, de acordo com um estudo colaborativo de quase 3.000 membros jovens e saudáveis ​​do Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA. O estudo foi conduzido por pesquisadores da Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, Universidade de Princeton e do Centro de Pesquisa Médica Naval, publicado em 7 de novembro na Sistemas de Células.

“Através de um estudo longitudinal bem controlado de jovens recrutas da Marinha, fomos capazes de identificar diferenças sexuais em muitas métricas, incluindo sintomas, carga viral, transcriptoma sanguíneo, splicing de RNA e assinaturas proteômicas”, disse Stuart Sealfon, MD, Sara B. e Seth M. Glickenhaus Professor de Neurologia em Icahn Mount Sinai e co-autor sênior do estudo. “Descobrimos que as fêmeas têm maior expressão do gene estimulado por interferon antiviral (ISG) pré-infecção, uma ampla gama de genes que geralmente funcionam para inibir a replicação viral. Nossos resultados indicam que essas diferenças de ISG podem mediar diferenças sexuais em resposta a contágio do vírus.”

O COVID-19, que levou a mais de 6,5 milhões de mortes em todo o mundo, em média produz piores resultados em homens. As respostas imunes inatas e adaptativas à infecção por SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, são diferentes em homens e mulheres. Essas diferenças na resposta e nos resultados podem ser influenciadas por fatores preexistentes que pioram a doença em homens (como efeitos androgênicos ou a prevalência de comorbidades) ou que melhoram o resultado em mulheres (como eficácia do sistema imunológico).

“A identificação de assinaturas únicas entre os sexos ajudará a informar o design de futuras contramedidas médicas que podem prevenir e tratar infecções por SARS-CoV-2 não apenas em recrutas militares, mas também melhorar a saúde pública global”, disse o comandante. Andrew Letizia, MD, vice-diretor da diretoria de doenças infecciosas do Naval Medical Research Center e autor do estudo.

Para entender a base dessas diferenças entre os sexos, a equipe do estudo analisou dados coletados de uma coorte de novos recrutas da Marinha em um ambiente controlado quando começaram o treinamento militar. Por meio do estudo prospectivo COVID-19 Health Action Response for Marines (CHARM), um total de 2.641 homens e 244 mulheres que eram inicialmente soronegativos para SARS-CoV-2 foram seguidos longitudinalmente com triagem de sintomas, testes de PCR de swab em série para SARS-CoV- 2, e amostragem de sangue para análises moleculares. Durante as 12 semanas após a entrada no estudo, que incluiu duas semanas de quarentena supervisionada e 10 semanas de treinamento de recrutamento, um total de 1.033 homens e 137 mulheres testaram positivo para SARS-CoV-2.

O estudo foi realizado entre maio e setembro de 2020, antes do lançamento de vacinas e tratamentos direcionados especificamente ao SARS-CoV-2, e nenhum dos participantes estava inscrito em outros ensaios clínicos na época. Essa colaboração de cientistas acadêmicos e militares e do Corpo de Fuzileiros Navais permitiu a identificação e uma análise causal das diferenças pré-existentes do sistema imunológico e seu significado nas diferenças moleculares e clínicas de sexo observadas durante a infecção por SARS-CoV-2.

Usando sequenciamento de RNA e análise de medidas clínicas, a equipe de pesquisa descobriu que as mulheres infectadas apresentavam taxas mais altas de sintomas, mas sua média carga viral foi 2,6 vezes menor do que a dos machos infectados. Eles também identificaram assinaturas moleculares específicas do sexo para expressão gênica, splicing alternativo e imunoproteômica (o estudo de grandes conjuntos de proteínas envolvidas na resposta imune).

Especificamente, splicing diferencial de 594 sítios foi encontrado durante a infecção apenas em machos, enquanto 376 genes e 270 sítios foram modulados apenas em fêmeas. Muitos desses genes de resposta imune são tendenciosos ou específicos do sexo, e há mais genes na resposta imune enriquecida definida em mulheres do que homens em ambos. Isso sugere uma resposta imune transcricional e pós-transcricional amplamente mais forte à infecção aguda por SARS-CoV-2 em mulheres.

“As respostas específicas do sexo ao COVID19 são notoriamente desafiadoras para estudar devido às muitas variáveis ​​de confusão, incluindo comorbidades, diferenças de ambiente, condicionamento físico etc. assinaturas moleculares associadas e específicas do sexo que estão presentes antes da infecção”, disse Olga Troyanskaya, professora de ciência da computação da Universidade de Princeton, diretora associada de genômica do Instituto Flatiron da Fundação Simons e co-autora sênior do estudo.

Os autores observam algumas limitações em seu estudo, incluindo que a coorte era composta principalmente por adultos jovens e saudáveis ​​e não incluiu nenhum caso grave de COVID-19, o que lhes permitiu controlar rigorosamente os níveis de saúde basais, mas limitou sua capacidade de chegar a conclusões definitivas sobre a relevância desses achados para indivíduos mais velhos ou menos saudáveis ​​ou para o desenvolvimento de COVID-19 mais grave.

A grande e relativamente homogênea coorte de jovens recrutas da Marinha expostos ao vírus sob condições semelhantes de treinamento de recrutamento minimizou a influência de fatores de confusão como idade, comorbidades, raça, etnia e exposições ambientais, o que permitiu a identificação da contribuição causal da base imunológica diferenças de sexo às respostas moleculares e sintomas causados ​​pela infecção por SARS-CoV-2.