O que é mais importante para determinar como envelhecemos?

A idade afeta o poder preditivo dos eQTLs em muitos tecidos. Crédito: Comunicações da Natureza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33509-0

Em meio a muita especulação e pesquisa sobre como nossa genética afeta a maneira como envelhecemos, um estudo da Universidade da Califórnia, Berkeley, mostra agora que as diferenças individuais em nosso DNA importam menos à medida que envelhecemos e nos tornamos propensos a doenças do envelhecimento, como diabetes e câncer. .

Em um estudo dos efeitos relativos da genética, envelhecimento e meio ambiente sobre como cerca de 20.000 genes humanos são expressos, os pesquisadores descobriram que o envelhecimento e o meio ambiente são muito mais importantes do que variação genética em afetar os perfis de expressão de muitos de nossos genes à medida que envelhecemos. O nível em que os genes são expressos – isto é, aumentam ou diminuem a atividade – determina tudo, desde nossa níveis hormonais e metabolismo para a mobilização de enzimas que reparam o corpo.

“Como sua genética – o que você obteve de sua doador de esperma e seu doador de óvulos e seu história evolutiva— influenciam quem você é, seu fenótipo, como sua altura, seu peso, se você tem ou não doença cardíaca?” disse Peter Sudmant, professor assistente de biologia integrativa da UC Berkeley e membro do Centro de Biologia Computacional do campus. genética humana para entender como os genes são ativados e desativados por variação genética humana. Nosso projeto surgiu perguntando: ‘Como isso é influenciado pela idade de um indivíduo?’ E o primeiro resultado que encontramos foi que sua genética realmente importa menos à medida que você envelhece.”

Em outras palavras, embora nossa composição genética individual possa ajudar a prever a expressão gênica quando somos mais jovens, ela é menos útil para prever quais genes aumentam ou diminuem quando somos mais velhos – neste estudo, com mais de 55 anos. Gêmeos idênticos, por exemplo, têm o mesmo conjunto de genes, mas à medida que envelhecem, seu gene perfis de expressão divergem, o que significa que os gêmeos podem envelhecer de maneira muito diferente um do outro.

As descobertas têm implicações para os esforços para correlacionar doenças do envelhecimento com variação genética em humanos, disse Sudmant. Esses estudos talvez devam se concentrar menos em variantes genéticas que afetam a expressão gênica ao buscar alvos de drogas.

“Quase todas as doenças humanas comuns são doenças do envelhecimento: Alzheimer, câncer, doenças cardíacas, diabetes. Todas essas doenças aumentam sua prevalência com a idade”, disse ele. “Grandes quantidades de recursos públicos foram investidos na identificação de variantes genéticas que predispõem você a essas doenças. O que nosso estudo está mostrando é que, bem, na verdade, à medida que você envelhece, os genes são menos importantes para sua expressão genética. E então, talvez , precisamos estar atentos a isso quando estamos tentando identificar as causas dessas doenças do envelhecimento.”

Sudmant e seus colegas relataram seus resultados esta semana na revista Comunicações da Natureza.

A hipótese de Medawar

As descobertas estão de acordo com a hipótese de Medawar: os genes que são ativados quando somos jovens são mais limitados pela evolução porque são críticos para garantir que sobrevivemos para nos reproduzir, enquanto os genes expressos após atingirmos a idade reprodutiva estão sob menos pressão evolutiva. Assim, seria de esperar muito mais variação na forma como os genes são expressos mais tarde na vida.

“Todos nós estamos envelhecendo de maneiras diferentes”, disse Sudmant. “Enquanto indivíduos jovens estão mais próximos em termos de padrões de expressão gênica, os indivíduos mais velhos estão mais distantes. É como uma deriva no tempo à medida que os padrões de expressão gênica se tornam cada vez mais erráticos.”

Este estudo é o primeiro a analisar o envelhecimento e a expressão gênica em uma variedade tão ampla de tecidos e indivíduos, disse Sudmant. Ele e seus colegas construíram um modelo estatístico para avaliar os papéis relativos da genética e do envelhecimento em 27 tecidos humanos diferentes de quase 1.000 indivíduos e descobriram que o impacto do envelhecimento varia amplamente – mais de vinte vezes – entre os tecidos.

“Em todos os tecidos do seu corpo, a genética importa mais ou menos na mesma proporção. Não parece que desempenha um papel mais importante em um tecido ou outro tecido”, disse ele. “Mas o envelhecimento é muito diferente entre os diferentes tecidos. Em seu sangue, cólon, artérias, esôfago, tecido adiposo, a idade desempenha um papel muito mais forte do que sua genética na condução de seus padrões de expressão gênica”.

Sudmant e colegas também descobriram que a hipótese de Medawar não se aplica a todos os tecidos. Surpreendentemente, em cinco tipos de tecidos, genes evolutivos importantes foram expressos em níveis mais altos em indivíduos mais velhos.

“De uma perspectiva evolutiva, é contra-intuitivo que esses genes estejam sendo ativados, até que você dê uma olhada nesses tecidos”, disse Sudmant. Esses cinco tecidos são os que mudam constantemente ao longo de nossa vida e também produzem a maioria dos cânceres. Toda vez que esses tecidos se substituem, eles correm o risco de criar uma mutação genética que pode levar à doença.

“Acho que isso nos diz um pouco sobre os limites da evolução”, disse ele. “Seu sangue, por exemplo, sempre tem que proliferar para você viver, então esses genes superconservados e muito importantes precisam ser ativados no final da vida. Isso é problemático porque significa que esses genes serão suscetíveis a obter mutações somáticas e ficar ligado para sempre de uma maneira ruim e cancerosa. Então, isso nos dá uma perspectiva sobre como são as limitações da vida. Isso coloca limites em nossa capacidade de continuar vivendo.”

Sudmant observou que o estudo indica indiretamente o efeito sobre o envelhecimento do ambiente, que é o impacto de tudo além da idade e da genética: o ar que respiramos, a água que bebemos, os alimentos que comemos, mas também nossos níveis de exercício físico. Meio ambiente equivale a até um terço expressão genetica muda com a idade.

Sudmant está conduzindo análises semelhantes das genes em vários outros organismos – morcegos e camundongos – para ver como eles diferem e se as diferenças estão relacionadas às diferentes expectativas de vida desses animais.

Os estudantes de pós-graduação da UC Berkeley Ryo Yamamoto e Ryan Chung são co-primeiros autores do artigo. Outros co-autores são Juan Manuel Vazquez, Huanjie Sheng, Philippa Steinberg e Nilah Ioannidis. O trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R35GM142916) dos Institutos Nacionais de Saúde.