Modelo murino transgênico expressa genoma do vírus da hepatite B com mutação BCP

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) pode levar a patologia hepática avançada. O HBV infecta humanos há mais de 10.000 anos, com expressão gênica viral coordenada para estabelecer infecção persistente.

Acredita-se geralmente que o HBV não é diretamente citopático em hepatócitos infectados; hepatite crónica e progressão da lesão hepática associada devido à complexa interacção entre as células infectadas por vírus e a resposta imunitária do hospedeiro. No entanto, esta noção requer reexame em contextos fisiopatológicos. A mutação dupla C1766T/T1768A de ocorrência natural no promotor central basal do HBV (BCP) foi associada a um surto fatal de hepatite fulminante e levou a um aumento da produção de HBc em até 15 vezes.

Neste estudo, Su e colegas estabeleceram um modelo murino transgênico expressando um genoma do HBV com mutação BCP. Ao contrário de estudos anteriores sobre o vírus do tipo selvagem, os camundongos transgênicos HBV com mutação BCP manifestaram lesão hepática crônica que culminou em cirrose e desenvolvimento de tumor com a idade. Notavelmente, o tratamento agonístico anti-Fas induziu hepatite fulminante nestes ratos, mesmo numa dose insignificante, reminiscente da amplificação do sinal de morte regulada pelas mitocôndrias.

A pesquisa está publicada na revista Boletim Científico.

Os camundongos transgênicos HBV com mutação BCP fornecem um modelo valioso para a compreensão da progressão crônica da hepatite B. Como o mutante BCP exibe um aumento impressionante na expressão da proteína central do HBV (HBc), especula-se que o HBc esteja ativamente envolvido na lesão hepatocelular.

Consistente com esta ideia, os autores descobriram que o HBc interfere no recrutamento mitocondrial estimulado por Fis1 do membro da família do domínio Tre-2 / Bub2 / Cdc16 15 (TBC1D15). O HBc também pode inibir múltiplas proteínas ativadoras de Rab GTPase, incluindo TBC1D15 e TBC1D5 específicos para Rab7, ligando-se ao seu domínio catalítico conservado.

Nas células sob estresse mitocondrial, o HBc perturba assim a dinâmica mitocondrial e evita a reciclagem de mitocôndrias danificadas. Além disso, a expressão sustentada de HBc causa consumo lisossômico via hiperativação de Rab7, o que dificulta ainda mais a autofagia em estágio avançado e aumenta substancialmente a morte celular por apoptose.

Em consonância com os resultados in vitro, a expressão de HBc entregue pelo vetor adenoviral causou lesão hepática profunda em camundongos SCID imunodeficientes. O estudo acima mostrou pela primeira vez que o HBc pode ser diretamente citopático independente da citotoxicidade imunomediada.

Coletivamente, o presente estudo destaca um papel citopático inesperado do HBc e pode fornecer uma nova visão mecanicista sobre a hepatite fatal associada à mutação BCP do VHB. Consequentemente, o mutante BCP do HBV pode estimular o estresse oxidativo excessivo, enquanto a superexpressão do HBc inibe concomitantemente a eliminação de mitocôndrias danificadas, causando assim lesão celular irreversível e hepatite fulminante.

No cenário de infecção viral crônica, o dano imunopatológico e o efeito citopático direto do vírus promovem conjuntamente a progressão da doença hepática crônica e, eventualmente, levam ao desenvolvimento do câncer hepatocelular. A este respeito, os antivirais com potencial para inibir a expressão do HBc ou promover a degradação do HBc podem ter perspectivas promissoras para o tratamento da hepatite B crónica.

Este estudo é liderado pelo Prof. Qiang Deng (Shanghai Medical College, Fudan University), Prof. Ke Lan (Laboratório Estadual de Virologia, Universidade de Wuhan) e Prof.