Combater a resistência aos medicamentos HIF2 com uma terapia baseada em RNA

Previsto para ser diagnosticado em 2% dos homens e 1% das mulheres nos EUA, o câncer de rim tem sido tradicionalmente um dos cânceres mais difíceis de tratar. Até 2005, apenas um medicamento havia sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar o câncer de rim, que é resistente tanto à quimioterapia quanto à radiação convencional. Desde então, descobertas sobre sua biologia levaram a uma enxurrada de terapias direcionadas e imunológicas. Mas, apesar desses avanços, ainda hoje, a maioria dos pacientes sucumbe à doença quando o câncer se espalha.

Descoberta no UT Southwestern Medical Center (UTSW), a proteína HIF2α é o fator mais importante do câncer de rim, que tem sido tradicionalmente considerado incontrolável. Os cientistas da UTSW identificaram uma vulnerabilidade na estrutura da proteína HIF2α e identificaram produtos químicos bloqueando o HIF2α. Licenciados para a Peloton Therapeutics no UTSW BioCenter, esses produtos químicos estabeleceram as bases para o desenvolvimento do PT2977 (também chamado de belzutifan), que recebeu a aprovação da FDA para o tratamento de câncer renal hereditário em 2021 e atualmente está sendo avaliado contra câncer renal não familiar em múltiplos fase 3 testes clínicos pela Merck, que adquiriu a Peloton.

No entanto, estudos em camundongos e posteriormente em pacientes mostraram que tumores renais desenvolver resistência. A resistência surge como resultado de mutações, incluindo mutações que bloqueiam a ligação do fármaco ao HIF2α.

Nos últimos sete anos, cientistas do laboratório Brugarolas na UTSW fizeram uma parceria com a Arrowhead Pharmaceuticals para desenvolver um inibidor de segunda geração com atividade não apenas contra HIF2α não modificado, mas também mutante. Usando a mesma plataforma de tumores de pacientes transplantados em camundongos que forneceram a primeira evidência de atividade anticancerígena pelos medicamentos bloqueadores de HIF2α de Peloton, os autores agora mostram que esse medicamento de segunda geração também é ativo contra cancêr de rins. A prova do princípio da atividade também é fornecida em humanos a partir do estudo de fase 1 liderado por James Brugarolas, MD, Ph.D., Professor de Medicina Interna e Diretor do Programa de Câncer de Rim no Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center da UTSW.

Como as vacinas Pfizer-BioNTech e Moderna COVID-19 aprovadas pela FDA, este inibidor de HIF2α de segunda geração (ARO-HIF2) é um medicamento baseado em RNA. ARO-HIF2 é uma droga de dsRNA que bloqueia a produção de HIF2α em células cancerosas. Uma vantagem particular do ARO-HIF2 é a presença de um “dispositivo de direcionamento” que o direciona especificamente para as células cancerígenas, interagindo com uma proteína em sua superfície.

“Medicamentos baseados em RNA prometem tratar muitas doenças diferentes, como evidenciado por uma série recente de novas aprovações da FDA. No entanto, o desafio não resolvido no câncer é a entrega. Desenvolvimento de sistemas de entrega para atingir células tumorais, algo que foi realizado com ARO-HIF2 , é uma área de pesquisa em expansão”, disse Daniel Siegwart, Ph.D., professor associado de bioquímica da UTSW e membro do Simmons Cancer Center.

Os estudos foram publicados em Pesquisa clínica do câncer e a Revista de Oncologia Clínica.