Camada negligenciada de DNA pode explicar risco e gravidade da doença

Cientistas do Hospital for Sick Children (SickKids) revelaram uma camada de variação genética anteriormente negligenciada que poderia ajudar a explicar por que as pessoas vivenciam doenças de maneira diferente e por que alguns tratamentos funcionam melhor para certas populações.

As repetições em tandem são seções repetidas de uma fita de DNA que constitui cerca de sete por cento do genoma humano. A probabilidade dessas repetições em tandem causarem erros na função genética aumenta cada vez que se repetem, e sabe-se que causam doenças como a doença de Huntington e estão implicadas em muitas outras, incluindo transtorno do espectro do autismo, esquizofrenia e cardiomiopatia.

Agora, um estudo liderado pela SickKids é o primeiro a mostrar que, além da duração da repetição em tandem, mudanças sutis na composição das repetições curtas em tandem (STRs) também podem ter um grande impacto na forma como os genes funcionam.

Publicado em Biologia do Genomaa equipe de pesquisa analisou dados genômicos de mais de 3.000 indivíduos da população em geral e descobriu que cerca de sete por cento dos STRs no genoma humano apresentam variações na composição da sequência.

“Essas mudanças na composição do STR não são raras, são uma parte normal da diversidade genética humana. Esta é uma nova dimensão da variação genética que está escondida à vista de todos”, diz o líder do estudo, Dr. Ryan Yuen, cientista sênior do programa de Genética e Biologia do Genoma.

STRs intimamente ligados ao desenvolvimento e função do cérebro

Além de descrever a prevalência de STRs na população em geral, a equipe de pesquisa fez várias outras descobertas que podem informar futuras pesquisas e desenvolvimento terapêutico de precisão em apoio ao Precision Child Health, um movimento da SickKids para individualizar o atendimento a cada paciente.

Primeiro, eles descobriram que os STRs variáveis ​​estão frequentemente localizados perto de elementos Alu, sequências repetitivas de DNA cuja função ainda é relativamente desconhecida. Esses STRs aparecem com mais frequência em junções de splice em genes envolvidos no desenvolvimento e função cerebral.

“Vimos padrões claros, como essas diversas repetições aparecendo em genes relacionados ao neurodesenvolvimento e à função cerebral”, diz a Dra. Sasha Mitina, pesquisadora do Yuen Lab e primeira autora do estudo. “Os genes afetados por estas variações estão ligados a processos biológicos críticos e podem ajudar a explicar as diferenças individuais na saúde e na doença”.

O estudo também encontrou padrões distintos na variabilidade da STR entre diferentes grupos étnicos, uma descoberta que a equipa de investigação acredita que pode ajudar os cientistas a prever melhor o risco de doenças e a adaptar tratamentos a diferentes populações no futuro.

Uma nova dimensão da variação genética

A maioria das ferramentas e algoritmos analisa apenas a duração das repetições em tandem. Usando um algoritmo desenvolvido por Yuen e através da experiência do Centro de Genômica Aplicada (TCAG) da SickKids, a equipe foi capaz de detectar o tamanho e a composição das repetições, mesmo com dados de sequenciamento de leitura curta.

“Nossa abordagem nos permite ver o tamanho e a composição da sequência”, diz Yuen. “Ainda estamos apenas arranhando a superfície, mas essas regiões podem conter as respostas para algumas das incógnitas do nosso genoma e conter alvos potenciais para futuros estudos de doenças”.

À medida que o sequenciamento de leitura longa se torna mais comum, os pesquisadores esperam descobrir variações ainda mais ocultas, bem como novos insights sobre as condições do neurodesenvolvimento, eventualmente informando o futuro da genômica clínica.