Novos ‘coquetéis’ terapêuticos podem fornecer alívio duradouro para asma resistente ao tratamento, outras doenças inflamatórias

Os tratamentos atuais da asma não funcionam em todos os pacientes e não fornecem alívio a longo prazo de ataques de asma potencialmente mortais.

Cientistas do Instituto de Imunologia de La Jolla (LJI) estão avançando um novo tipo de terapia. De acordo com um estudo recente publicado no Jornal de Alergia e Imunologia Clínicasua abordagem é promissora para fornecer alívio duradouro para as pessoas com asma-e pode ser útil para amortecer a inflamação imunológica em geral.

Os pesquisadores desenvolveram dois “coquetéis” terapêuticos para impedir que as células imunológicas sejam exageradas a alérgenos. Os coquetéis inibem as moléculas-chave (chamadas ICOSL, OX40L e CD30L) que eles encontraram permitir que as células T da memória residentes de tecido especializadas permaneçam ativas e mantidas em altos números nos tecidos. Sem essas moléculas, as células T não podem desencadear ataques de asma e não persistem para desencadear exacerbações futuras da asma.

Melhor ainda, existem duas versões eficazes desses coquetéis. Os pesquisadores demonstraram que poderiam tratar um modelo de camundongo de asma alérgica grave usando uma combinação de um inibidor de ICOSL e OX40L – ou um inibidor de CD30L e CD30L.

Os pesquisadores esperam que esses dois coquetéis possam um dia dar aos médicos a flexibilidade de ajudar pacientes com diferentes formas de asma alérgica.

“Se pudermos atingir essas moléculas em pacientes humanos, eles poderão desenvolver tolerância duradoura aos alérgenos”, diz o primeiro autor do primeiro autor LJI Gurupreet Sethi, Ph.D., que liderou o estudo.

“Este estudo nos fornece uma visão do que poderia ser duas opções fantásticas para ajudar os pacientes com asma, mas também pode ser aplicável a outras doenças inflamatórias e também a doenças autoimunes”, acrescenta o professor Michael Croft, Ph.D., autor sênior do novo Estudo e membro do Centro de Autoimunidade e Inflamação da LJI.

Os pesquisadores rastreiam os principais culpados por trás dos ataques de asma

A nova pesquisa se baseia em um estudo de 2020 do Croft Lab, que mostrou que o bloqueio das moléculas “co-estimuladoras” de células T OX40L e CD30L ao mesmo tempo pode reduzir os ataques de asma em camundongos. Foi uma descoberta encorajadora, mas Croft suspeitava que moléculas co-estimuladoras adicionais contribuíram para ataques de asma.

A equipe descobriu pistas em dados de sequenciamento de célula única, que revelaram muita variação, ou “heterogeneidade”, nas células T dos pulmões asmáticos humanos. Algumas das células T desempenharam papéis maiores na inflamação pulmonar – e nem todos expressam os receptores para OX40L e CD30L da mesma maneira.

Sethi desenvolveu um modelo de camundongo com a mesma variedade de células T observadas nos pulmões humanos asmáticos. Sethi estava especialmente interessado em investigar diferentes subtipos de células T da memória. As células T da memória normalmente ajudam o corpo a “lembrar” ameaças passadas, como vírus. Mas as células T da memória representam um grande problema para as pessoas com asma, além de serem fatores de outras doenças inflamatórias.

“As células T da memória nos pulmões são responsáveis ​​pela resposta exagerada e duradoura de um paciente a um alérgeno”, diz Sethi.

Sethi descobriu que um subconjunto de células T da memória-chamado “células T da memória residente no tecido”-são em parte controlada por outra molécula, chamada ICOSL, que também serve como uma importante molécula co-estimuladora para essas células T durante as exacerbações de asma.

Os pesquisadores tentaram bloquear a atividade ICOSL ao lado de OX40L e CD30L. Sethi descobriu que cerca de 50% das células T da memória residente no tecido permaneciam nos pulmões após o tratamento com uma combinação de inibidores de OX40L e CD30L. Por outro lado, apenas cerca de 10 a 20% das células T da memória residente em tecido persistiram após o tratamento com combinações de inibidores icosl e ox40L ou icoSL e CD30L.

Essa grande redução nas células T da memória residente em tecido alérgico fez a diferença. Os ratos foram protegidos contra as exacerbações da asma por semanas após qualquer tratamento, mesmo quando foram desafiados repetidamente com um gatilho de asma. Era como se os pesquisadores tivessem apagado a memória do sistema imunológico do alérgeno causador de asma.

Próximas etapas: direcionando as células T para tratar doenças autoimunes

Sethi diz que será importante investigar maneiras de reduzir ainda mais os 20% restantes dos células T da memória residente no tecido alérgico nos pulmões. Ele também espera promover os dois “coquetéis” terapêuticos para estudos clínicos em pessoas com asma.

Os resultados podem ser importantes além da asma. Como Croft explica, os pesquisadores descobriram que as mesmas células T da memória residentes no tecido se acumulam em pacientes com uma ampla gama de doenças. Por exemplo, essas células se reúnem no cérebro em pacientes com esclerose múltipla, na pele em pacientes com dermatite atópica e no intestino em pacientes com doença inflamatória intestinal.

“A idéia é que, se você puder limitar o número de células T da memória que permanecem nesses tecidos, poderá limitar a extensão da resposta inflamatória e poderá impedir futuras exacerbações de doenças. Atualmente, nenhum medicamento aprovado O tratamento foi capaz de fazer isso “, diz Croft. “As terapias combinadas que descobrimos podem então abrir caminho para tratamentos duráveis ​​e eficazes para múltiplas doenças do sistema imunológico”.

Autores adicionais do estudo, intitulados “ICOSL, OX40L e CD30L Control Persistence de células CD4 trm asmáticas”, incluem ashmitaa Logandha Ramamoorthy Premlal e Ashu Chawla.