Os pesquisadores descobrem mutações genéticas chave nas células cancerígenas do intestino que levam à resistência aos inibidores WRN

Os pesquisadores descobriram mutações importantes em certas células cancerígenas que as tornam resistentes aos inibidores WRN, uma nova classe de medicamentos anticâncer. As descobertas ainda a serem publicadas são apresentadas na sexta-feira no 36º Simpósio EORTC-NCI-AACR sobre Alvos Moleculares e Terapêutica do Câncer em Barcelona, ​​Espanha.

Os inibidores da helicase de Werner (WRN) já estão sendo avaliados em ensaios clínicos de fase I em pacientes com tumores que apresentam instabilidade de microssatélites (MSI) – uma condição na qual os genes responsáveis ​​por monitorar e reparar erros na replicação do DNA param de funcionar e erros são introduzidos. Isso também é chamado de deficiência de reparo de incompatibilidade. O MSI ocorre em vários tipos de câncer, incluindo 20% dos cânceres de intestino e estômago.

Em 2019, uma equipe do Wellcome Sanger Institute, Cambridge, Reino Unido, liderada pelo Dr. Mathew Garnett e incluindo a Dra. Gabriele Picco como um dos primeiros autores do estudo, identificou uma proteína nas células cancerígenas, WRN, como sendo uma vulnerabilidade em cânceres MSI. Desde então, a equipa demonstrou que os cancros resistentes às terapias padrão, incluindo a imunoterapia, dependem fortemente do WRN para sobreviver.

Gabriele Picco, cientista sênior e líder do projeto no laboratório do Dr. Garnett, disse ao Simpósio: “Os inibidores de WRN funcionam através de um mecanismo chamado letalidade sintética, onde dois eventos genéticos não letais causam a morte celular quando combinados. Células cancerígenas MSI, que têm um defeito no reparo do DNA, tornam-se dependentes do WRN para sobreviver. Quando o WRN é inibido, essas células não conseguem reparar os danos ao DNA, levando à sua morte, enquanto as células saudáveis ​​permanecem inalteradas”.

A equipe identificou o primeiro inibidor WRN eficaz contra células cancerosas em testes de laboratório no início deste ano e, pouco depois, foram relatados dois inibidores adicionais, que estão agora em ensaios clínicos para cânceres MSI, incluindo câncer colorretal (intestino). No entanto, os cancros MSI podem desenvolver resistência aos inibidores WRN.

Picco disse: “Usando triagem genética avançada e testes de drogas, nosso novo estudo explora como as células do câncer colorretal se adaptam à inibição do WRN e desenvolvem resistência, o que é fundamental para o desenvolvimento de terapias mais eficazes. Após exposição prolongada aos inibidores do WRN, descobrimos que alguns as células adquiriram mutações no gene WRN, o alvo dos medicamentos, tornando os medicamentos incapazes de se ligar e agir de forma eficaz no WRN, permitindo que as células cancerígenas sobrevivessem.

“Essas mutações no gene WRN destacam um novo mecanismo de resistência e fornecem uma maneira de testarmos a eficácia de inibidores alternativos de WRN que podem ser capazes de superar essa resistência”.

Falando antes do Simpósio, o Dr. Garnett disse: “Nossas descobertas sugerem que estratégias que combinam diferentes medicamentos podem ser necessárias para superar a resistência, incluindo quimioterapia ou imunoterapia. Além disso, abordagens baseadas na mudança para inibidores WRN alternativos, incluindo inibidores WRN de próxima geração, também podem ser considerados quando ocorre resistência. Esses resultados garantem validação adicional para avançar nas aplicações clínicas, mas têm o potencial de informar estratégias clínicas e orientar futuras opções de tratamento”.

As descobertas também podem permitir que os médicos verifiquem como os cânceres dos pacientes estão respondendo a um determinado inibidor de WRN por meio de biópsias líquidas. Eles analisam amostras de sangue de pacientes para detectar células cancerígenas e DNA circulando na corrente sanguínea.

“O rastreamento de mutações de resistência por meio de biópsia líquida pode ser uma estratégia potencial para monitorar a resposta ao tratamento”, disse o Dr. Picco.

A equipa está agora a realizar estudos de resistência cruzada a medicamentos, que investigam se os cancros MSI que são resistentes a um tipo de inibidor de WRN também podem ser resistentes a outros.

“Estamos explorando estratégias combinadas e identificando alvos alternativos de medicamentos para combater a resistência”, concluiu.

Dr. Tim Greten, investigador sênior do Centro de Pesquisa do Câncer, Instituto Nacional do Câncer, EUA, é co-presidente do Simpósio EORTC-NCI-AACR e não esteve envolvido na pesquisa. Ele comentou: “O trabalho que este grupo está realizando sobre os mecanismos de resistência aos inibidores de WRN é um importante passo em frente neste campo.

“Embora os inibidores WRN sejam uma nova classe de medicamentos anticâncer, já estamos vendo que as células cancerígenas são capazes de desenvolver resistência a eles, permitindo que os tumores comecem a crescer novamente. Descobrir maneiras de evitar que isso aconteça será importante nos cânceres MSI , que incluem alguns tipos de câncer colorretal, de estômago, de endométrio e de ovário.”

Fornecido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer