Novo estudo sobre o câncer fornece informações sobre mutações genéticas subjacentes em síndromes mielodisplásicas

Um novo estudo realizado por pesquisadores do Sylvester Comprehensive Cancer Center da University of Miami Miller School of Medicine e organizações colaboradoras fornece informações sobre os mecanismos subjacentes às mutações genéticas comumente observadas em pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD) e outras neoplasias mieloides.

Suas descobertas, a serem apresentadas na ASH 2023, reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia em Santa Diego, de 9 a 12 de dezembro, podem levar ao desenvolvimento de combinações de medicamentos mais eficazes e terapias direcionadas para pacientes com SMD portadores dessas mutações.

Cerca de metade dos pacientes com SMD apresentam alterações genéticas, também conhecidas como mutações somáticas, nos genes do spliceossomo, sendo o SF3B1 o mais comum. No entanto, não existe nenhuma terapia bem sucedida para atingir esta via.

Descobertas anteriores de um ensaio clínico de fase 2 do selinexor, um inibidor da Exportina-1 (XPO1) para SMD recidivante ou refratária, mostraram maior eficácia em pacientes com SMD com mutação SF3B1. Exportina-1 é o receptor de exportação nuclear responsável pela exportação de mais de 200 proteínas, mas também desempenha um papel no transporte de múltiplos pequenos RNAs nucleares e de RNAs mensageiros selecionados.

Os pesquisadores e colaboradores da Sylvester levantaram a hipótese de que 1) a inibição de XPO1 pode afetar preferencialmente as células mutantes SF3B1 por meio de splicing alterado e 2) pacientes com SMD de alto risco com essa mutação teriam uma resposta melhor a combinações de medicamentos direcionados e controlados por dose com inibidores de XPO1 de próxima geração. .

Para este estudo, os pesquisadores implantaram uma combinação de técnicas científicas em suas análises, incluindo:

• Sequenciamento de RNA avaliar o mecanismo subjacente à sensibilidade da mutação SF3B1 aos inibidores de XPO1.
• Triagens CRISPR de genoma completo em duas linhagens celulares de leucemia mieloide com eltanexor, um inibidor de XPO1 de última geração com menor toxicidade que o medicamento selinexor. As análises identificaram vários novos alvos que foram testados quanto à sinergia em combinação com eltanexor para a mutação específica do SF3B1. Dois medicamentos foram identificados por forte sinergia com eltanexor: venetoclax e navitoclax.
• Estudos in vitro para testar combinações identificadas na tela CRISPR usando testes de viabilidade celular e western blots.
• Estudos in vivo para validar ainda mais essas combinações através do uso de testes de transplante em ratos de laboratório.

“Este é o primeiro estudo a examinar os efeitos da inibição da XPO1 na exportação de RNA para compreender melhor os mecanismos subjacentes envolvidos na mutação mais comum observada em pacientes com SMD”, explicou Sana Chaudhry, pesquisadora da Sylvester e principal apresentadora da conferência ASH.

“As descobertas do nosso estudo podem contribuir para o desenvolvimento de combinações terapêuticas sinérgicas para melhor tratar a SMD mutante SF3B1”, disse Justin Taylor, MD, autor sênior e membro do Programa de Oncologia Clínica e Translacional da Sylvester.

Além disso, observou Taylor, dados recentes de estudos em humanos mostraram que venetoclax pode superar o mau prognóstico frequentemente associado a pacientes com leucemia mieloide aguda com mutações. “Como resultado, a combinação de eltanexor com venetoclax poderia representar uma terapia específica potencialmente eficaz para SF3B1”, concluiu.