Belzutifan supera everolimus no tratamento avançado de câncer renal

Belzutifan reduziu significativamente o risco de progressão do carcinoma de células renais de células claras (ccRCC), o tipo mais comum de cancro renal, em doentes previamente tratados com inibidores do ponto de controlo imunitário e terapêuticas antiangiogénicas em comparação com everolimus num ensaio clínico de fase 3. O ensaio, liderado por Toni K. Choueiri, MD, Diretor do Lank Center for Genitourinary Cancer do Dana-Farber Cancer Institute, mostrou que o risco de progressão foi reduzido em 25-26%.

Os resultados foram apresentados no Congresso anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em 21 de outubro de 2023, em Madrid, Espanha.

“Este é um progresso real para os pacientes e pode levar à aprovação deste medicamento para este grupo de pacientes”, afirma Choueiri, autor sénior da apresentação em Madrid.

Belzutifan, um inibidor do HIF-2α, está atualmente aprovado para pacientes com carcinoma de células renais associado à doença de Von Hippel-Landau (VHL), uma forma de câncer renal. O medicamento foi originalmente investigado e aprovado para pacientes com câncer renal e doença VHL porque eles herdaram uma mutação que inativa o BVS gene, o que resulta em uma superabundância de HIF-2α nas células.

Quando superabundante nas células, o HIF-2α está associado ao aumento da atividade geradora de câncer, como proliferação celular, evasão imunológica, baixos níveis de oxigênio (chamada hipóxia) e formação de vasos sanguíneos (chamada angiogênese). William G. Kaelin, Jr., MD, de Dana-Farber, recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2019 pela descoberta do papel do HIF-2α no câncer e outras doenças.

“O conhecimento que temos sobre hipóxia e angiogênese no câncer renal resultou desta pesquisa pré-clínica essencial na Dana-Farber”, diz Choueiri. “Trazer esse conhecimento adiante para beneficiar os pacientes é muito gratificante”.

Embora a mutação que causa a doença VHL seja hereditária, as mutações espontâneas que inativam BVS ocorrem em mais de 90% dos tumores de CCRcc, sugerindo que um inibidor de HIF-2α também pode beneficiar pacientes com CCRcc.

Este ensaio, denominado LITESPARK-005, envolveu 746 pacientes com CCRcc metastático que progrediram após o tratamento com um inibidor do ponto de verificação imunológico (ICI), como um inibidor de PD-1 ou PD-L1, e uma terapia antiangiogênica. Os ICIs e os medicamentos antiangiogênicos tornaram-se parte padrão das terapias de primeira e segunda linha para o CCRcc metastático, embora a maioria dos pacientes acabe apresentando progressão da doença e precisem de opções de tratamento adicionais.

Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com belzutifan ou everolimus. Na segunda análise interina, após uma mediana de 25,7 meses, os pacientes que tomaram belzutifan tiveram 26% menos probabilidade de ter progredido em comparação com aqueles que tomaram everolimus.

A taxa de resposta global também foi maior com o belzutifan, de 22% versus 3,5%, e 13 pacientes tiveram uma resposta completa com o belzutifan em comparação com nenhum com o everolimus. Os pacientes que tomaram belzutifan também tiveram menor probabilidade de interromper a terapia devido a efeitos colaterais.

“É importante ressaltar que a qualidade de vida favoreceu o belzutifan”, diz Choueiri.

Houve uma melhoria na sobrevivência global com belzutifan, embora não tenha sido estatisticamente significativa.

Esta investigação da monoterapia com belzutifan faz parte de uma estratégia mais ampla para aprender mais sobre a eficácia e segurança da inibição do HIF-2α no CCR. A estratégia envolve vários ensaios LITESPARK que examinam o beluzutifan isoladamente e em combinação com outras terapias em ambientes de doenças sem tratamento prévio e pré-tratadas.

Choueiri também apresentou resultados atualizados da fase 2 do LITESPARK-003 no Congresso da ESMO que mostraram que o belzutifan mais o cabozantinibe mostraram atividade antitumoral durável e um perfil de segurança consistente com observações anteriores publicadas anteriormente em A Lanceta Oncologia.