Vulnerabilidade na resposta imune contra metástases descoberta

Cientistas liderados por Sabine Taschner-Mandl, Ph.D., St. Anna Children’s Cancer Research Institute, e Nikolaus Fortelny, Ph.D., Paris Lodron University of Salzburg, são os primeiros a analisar metástases de medula óssea de tumores infantis do sistema nervoso usando análise moderna de sequenciamento de célula única. Acontece que as células cancerígenas impedem que as células em seu ambiente lutem contra o tumor – um processo que pode ser revertido com medicamentos. As descobertas foram publicadas emNatureza Comunicações.

O neuroblastoma é o tumor sólido mais comum em lactentes e crianças pequenas. Apesar de melhorar constantemente as opções terapêuticas, mais da metade dos pacientes com uma forma muito agressiva (neuroblastoma de alto risco) ainda sofrem recaídas. “Estudamos especificamente as metástases da medula óssea porque as recorrências geralmente se originam lá. As células tumorais parecem manipular seu ambiente para que ele apoie seu crescimento em vez de combatê-las”, explica Sabine Taschner-Mandl, chefe do Grupo de Biologia Tumoral do St. Anna Children’s Instituto de Pesquisa do Câncer (St. Anna CCRI).

Como as células cancerígenas manipulam suas células vizinhas

O estudo recentemente publicado, portanto, examinou a arquitetura celular e a comunicação célula-célula de metástases de neuroblastoma de dois subtipos genéticos principais (amplificação do MYCN ou mutações do ATRX) e aqueles sem essas alterações usando transcriptômica e epigenômica de célula única. “Até agora, apenas os tumores primários foram estudados com tantos detalhes, mas não as metástases de neuroblastoma”, diz Irfete Fetahu, Ph.D., co-primeiro autor e co-autor correspondente do estudo e pós-doutorado no Tumor Biology Group .

A equipe examinou a interação de células tumorais metastáticas com células saudáveis ​​da medula óssea com mais detalhes. “Desenvolvemos algoritmos que nos permitiram analisar diferentes células na medula óssea, bem como modelar suas interações”, disse Fortelny, chefe do Grupo de Biologia de Sistemas Computacionais da Universidade Paris Lodron de Salzburg.

“Nossa análise mostrou que certas células, os chamados monócitos, reagem a invasores indesejados. Ao longo disso, eles promovem processos de crescimento e liberam citocinas que estimulam o crescimento do tumor”, explica Fetahu. Curiosamente, as investigações no nível epigenético mostraram que, embora os monócitos no microambiente do tumor sejam ativados para atacar as células cancerígenas, eles são incapazes de responder adequadamente a esses sinais. “Esses monócitos recebem mensagens contraditórias. Como resultado, eles não são mais capazes de combater o tumor”, disse Fetahu.

A comunicação entre células de neuroblastoma e medula óssea ou monócitos é em grande parte regulada pelas proteínas MK (midkine), MIF (fator inibidor de migração de macrófagos) e moléculas associadas. As vias de sinalização controladas por essas proteínas são reguladas positivamente nas células imunes. “As drogas que visam MK e MIF interrompem essa interação patológica e estão atualmente sob investigação. Através da inibição seletiva, pode ser possível retornar esses monócitos patologicamente alterados ao seu estado original”, disse Taschner-Mandl.

As metástases agem de maneira diferente

Os cientistas também descobriram que a plasticidade celular, ou seja, a capacidade das células de mudar dependendo das influências ambientais, é mantida durante a metástase. Além disso, a expressão gênica das células tumorais metastáticas depende do subtipo genético do neuroblastoma. Por exemplo, as células de neuroblastoma que têm uma amplificação de MYCN mudam apenas ligeiramente quando metastatizam do tumor primário para a medula óssea, enquanto as células tumorais com mutação ATRX mostram diferenças pronunciadas após a metástase.

“A genética do tumor leva a sinais característicos e, portanto, a mudanças muito específicas no microambiente da medula óssea, que se expressa em assinaturas individuais”, diz Taschner-Mandl. “Isso poderia explicar por que os pacientes com neuroblastoma com mutações ATRX geralmente respondem mal à terapia.”

Fornecido pelo Instituto de Pesquisa do Câncer Infantil St. Anna