Tratando a COVID em um cenário em mudança

À medida que o mundo entra no quarto ano da pandemia de COVID-19, os cientistas acumularam muito conhecimento sobre a biologia e o comportamento do SARS-CoV-2 e sobre as características clínicas da doença que ele causa. Eles também desenvolveram um impressionante arsenal de tratamentos.

No entanto, à medida que o patógeno que muda de forma produz uma nova variante após a outra, o COVID continua sendo um inimigo indescritível, causando infecções novas e repetidas e levantando novas questões sobre quem deve ser tratado, como e quando.

Aprimorando as defesas do corpo

As vacinas são a proverbial grama de prevenção que pode economizar um quilo de tratamento, dizem os pesquisadores, porque estabelecem a base da defesa imunológica do corpo, estimulando duas linhas de proteção sobrepostas: anticorpos, que reduzem a chance de infecção em primeiro lugar, e T células, que protegem contra doenças graves e previnem sintomas graves caso ocorra uma infecção.

As vacinas – tecnicamente, uma forma de prevenção em vez de tratamento – continuam sendo a melhor proteção contra doenças graves, hospitalização e morte, dizem os especialistas.

E mesmo que as vacinas COVID originais possam ter perdido um pouco de força contra as novas variantes, elas estão se saindo muito bem contra doença severa e morte, disse Kathryn Stephenson, professora assistente de medicina na Harvard Medical School e especialista em doenças infecciosas do Beth Israel Deaconess Medical Center, em uma entrevista coletiva recente. Completar essa imunidade preexistente com os reforços atualizados por ômicron deve aumentar ainda mais a proteção, acrescentou Stephenson. Embora os estudos ainda estejam em andamento, dados sugerem que os reforços específicos de ômicron aumentam a imunidade contra variantes.

Um recente Análise do Fundo da Commonwealth estimou que se as taxas de recebimento de reforços da vacina COVID atingissem níveis comparáveis ​​aos da vacina contra a gripe, os EUA poderiam salvar 75.000 vidas adicionais em apenas três meses. Esse número sobe para quase 90.000 vidas salvas em três meses se 80% dos elegíveis receberem reforços. No entanto, a vacinação de reforço está atrasada.

“Podemos discutir sobre a modelagem, mas é bastante claro que, mesmo quando fazemos suposições modestas, você ainda salva vidas”, disse Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da Food and Drug Administration dos EUA em um recente simpósio científico organizado pelo Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness (MassCPR), liderado pelo HMS.

Atualmente, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA recomendam esperar dois meses entre a infecção ou uma vacina COVID anterior antes de receber o reforço bivalente. Os reforços são particularmente críticos para indivíduos com 65 anos ou mais, nos quais a imunidade da vacina diminui mais rapidamente.

Se e quando ocorrer uma infecção, as duas perguntas comuns são se os tratamentos atuais ainda resistem às novas variantes e se as pessoas vacinadas se beneficiam do tratamento, disse Jonathan Li, professor associado de medicina no HMS e diretor do Harvard/Brigham Virology Specialty Laboratory. .

A resposta para ambas as perguntas é sim, mas com algumas ressalvas.

As terapias atuais são enfraquecidas por novas variantes?

Alguns, mas não todos. A pílula antiviral Paxlovid parece estar funcionando contra as novas variantes, disse Li. Mas a notícia é muito menos encorajadora para os anticorpos monoclonais.

Todos os cinco anticorpos monoclonais aprovados pelo FDA perderam sua potência contra as subvariantes ômicron atualmente dominantes – BQ.1 e BQ.1.1, disse Li. E ainda outra subvariante de omicron, XBB, entrou em cena e está ganhando terreno rapidamente.

Isso deixa apenas três terapias antivirais em funcionamento – Paxlovid, remdesivir e molnupiravir. Esses tratamentos continuam a ser eficazes contra subvariantes emergentes, mas cada um tem desvantagens, alertou Li.

Por exemplo, Paxlovid tem alta eficácia e é fácil de dosar e administrar como um regime de três comprimidos por dia durante cinco dias, mas em alguns pacientes pode causar rebote viral e interferir com outros medicamentos, alertou Li. Um rebote é definido como o retorno dos sintomas e/ou teste positivo após terminar o curso completo de medicação e após teste negativo. Se isso acontecer, os pacientes devem retornar ao isolamento porque podem estar disseminando vírus infecciosos até que testem novamente negativos.

O remdesivir também permanece eficaz, mas requer três dias consecutivos de infusão IV. O molnupiravir é fácil de administrar na forma de pílula, mas sua eficácia é menor em comparação com o Paxlovid.

Dado esse arsenal de tratamento cada vez menor, Li instou os colegas pesquisadores a “começar a cavar um pouco mais fundo em nossa caixa de ferramentas”.

Os tratamentos sob investigação incluem novos inibidores de protease – medicamentos que impedem o vírus de fazer cópias de si mesmo ao não permitir que ele corte certas proteínas – bem como uma forma oral de remdesivir que está entrando na fase 3 dos testes.

Para pacientes hospitalizados com doença grave, as novas variantes não alteraram os protocolos de tratamento. Isso ocorre porque a doença crítica após a infecção por SARS-CoV-2 geralmente decorre não do próprio vírus, mas da resposta imune aberrante do hospedeiro, que geralmente ocorre bem depois que o vírus parou de se replicar, disse Eric Rubin, editor-chefe do The New England of Journal Medicine e professor de medicina do HMS no Brigham and Women’s Hospital, durante uma recente NEJM podcast. Assim, os tratamentos em pacientes gravemente enfermos são geralmente direcionados para conter a inflamação descontrolada com corticosteróides. e outros agentes que bloqueiam a inflamação junto com medicamentos anticoagulantes profiláticos ou, em caso de envolvimento de órgãos, com terapias de suporte específicas para órgãos.

“Felizmente, estamos vendo um número muito menor de pacientes que necessitam desses tratamentos”, disse Rubin.

Vacinado mas com COVID: E agora?

Pessoas vacinadas com menos de 65 anos e com boa saúde geral podem não obter benefícios adicionais dos antivirais, disse Li, porque seus sistemas imunológicos já estão bem preparados pela vacina. No entanto, mesmo pessoas mais jovens com imunidade anterior podem se beneficiar de antivirais se tiverem múltiplos fatores de risco para doença gravecomo diabetes, hipertensão ou asma.

O tratamento é recomendado para pessoas com risco de COVID grave, incluindo indivíduos não vacinados, pessoas com mais de 65 anos, pessoas com sistema imunológico enfraquecido e pessoas com condições associadas, como hipertensão, diabetes e várias formas de doenças cardíacas e pulmonares.

Idosos, independentemente do status vacinal ou imunidade prévia por infecção natural, obtêm claro benefício dos antivirais, de acordo com um grande estudo de Israel. O efeito protetor dos antivirais contra doenças graves parece ser ainda mais pronunciado entre os indivíduos não vacinados, independentemente da idade, de acordo com o estudo. Aqueles com menos de 65 anos que não tinham imunidade pela vacinação ou por uma infecção anterior tinham 77% menos probabilidade de acabar no hospital e morrer do que aqueles que não foram tratados com antivirais, segundo o estudo. Entre pessoas não vacinadas e não imunes com 65 anos ou mais, os antivirais reduziram o risco de hospitalização e morte em 85%, em comparação com indivíduos infectados não vacinados que não receberam antivirais.

Para tratar o longo COVID, um longo caminho pela frente

O longo COVID apresenta um dos mistérios mais confusos da doença, levantando muitas questões com poucas respostas. Mais importante ainda, os pesquisadores não entendem o mecanismo subjacente por trás da síndrome, o que dificulta o tratamento na raiz.

“Temos muitas perguntas sem resposta sobre essa nova síndrome: qual é a definição de caso? Quais são os mecanismos que conduzem à doença? Quem corre maior risco, qual é o cuidado certo e qual é o prognóstico?” disse Bruce Levy, colíder do longo braço de pesquisa COVID do MassCPR, o professor de medicina HMS Parker B. Francis e chefe da Divisão de Medicina Pulmonar e de Cuidados Críticos do Brigham and Women’s.

As respostas para algumas dessas perguntas começaram a se cristalizar, mas a maioria permanece obscura.

Por exemplo, após muito debate inicial sobre a definição de COVID longo, o CDC e a Organização Mundial da Saúde começaram a convergir para uma definição: quaisquer sintomas persistentes ou o surgimento de novos sintomas quatro semanas após a infecção inicial devem ser considerados COVID longos. As estimativas de prevalência variam amplamente, mas mesmo no extremo modesto, os números são alarmantemente altos. o O CDC estima que 1 em cada 5 adultos infectados com SARS-CoV-2 passa a desenvolver longos sintomas de COVID.

Múltiplos órgãos e sistemas de órgãos podem estar envolvidos. Levy disse que os sintomas mais comumente relatados que ele e seus colegas veem em suas longas clínicas de COVID envolvem sintomas neurológicos (perda de memória, tontura, nevoeiro cerebral, dor de cabeça), disfunção respiratória (falta de ar, fadiga) e aberrações cardiovasculares (palpitações, dor no peito, sangue coágulos).

Certas pistas também surgiram na frente de previsão de risco. Pessoas com COVID grave que acabam em terapia intensiva têm maior probabilidade de desenvolver COVID prolongado após a recuperação. Assim são adultos mais velhos, independentemente da gravidade da infecção inicial. Mais mulheres do que homens relatam sintomas prolongados de COVID, sugerindo diferenças de risco entre hormônios sexuais. Condições como doenças respiratórias, diabetes e obesidade também parecem aumentar o risco de complicações a longo prazo. As vacinas, por outro lado, parecem reduzir o risco de desenvolver a doença—estudos sugerem que sintomas longos de COVID ocorrem em uma taxa menor entre os indivíduos vacinados do que entre os não vacinados, mas os pesquisadores alertam que a descoberta precisa ser confirmada em estudos posteriores.

O desafio mais crítico que está por vir para os médicos-cientistas será desvendar o mecanismo – ou vários mecanismos – subjacentes ao desenvolvimento do longo COVID, disse Levy.

Mais de um mecanismo pode estar em jogo, e o COVID longo pode resultar de diferentes vias em diferentes pacientes.

Os cientistas levantam a hipótese de que o longo COVID pode surgir de mecanismos que se enquadram em duas grandes categorias: a resposta do hospedeiro à infecção e o próprio vírus.

Por exemplo, em algumas pessoas, o COVID longo pode surgir após a infecção por SARS-CoV-2 reativar outro vírus que infecta o hospedeiro cronicamente e permanece dormente no corpo até ser despertado, como Epstein-Barr ou citomegalovírus. No entanto, em outras pessoas, o COVID longo pode ser o resultado de uma resposta autoimune ou inflamação persistente. Em outros ainda, pode ser desencadeada pela formação contínua de microcoágulos decorrentes de alterações nos pequenos vasos sanguíneos em todo o corpo, um processo que pode levar a danos nos órgãos.

Sem entender os mecanismos fundamentais da doença, disse Levy, os cientistas não podem projetar tratamentos que atinjam com precisão as causas subjacentes que a alimentam.

Além da necessidade de insights específicos sobre a patogênese do longo COVID, a melhor maneira de lidar com o mistério ainda em desenvolvimento do vírus e da doença é seguir os primeiros princípios científicos inabaláveis, disse Lindsey Baden, professor de medicina e vice-presidente do HMS de pesquisa clínica no Brigham and Women’s.

“Apenas siga a ciência – não parece complicado, mas nem sempre acontece”, disse Baden. “Temos que ficar atentos à evolução do patógeno, ficar atentos à evolução da doença – que pode estar distante da infecção viral – e temos que lembrar o valor da colaboração e da percepção interdisciplinar”.