Terapia genética promissora oferece tratamento diretamente ao cérebro

Quando Rylae-Ann Poulin tinha um ano de idade, ela não engatinhava ou balbuciava como as outras crianças de sua idade. Um raro distúrbio genético a impedia de levantar a cabeça. Seus pais se revezavam para mantê-la de pé à noite, apenas para que ela pudesse respirar confortavelmente e dormir.

Então, meses depois. médicos entregues terapia de genes diretamente para ela cérebro.

Agora, a menina de 4 anos está andando, correndo, nadando, lendo e andando a cavalo – “fazendo tantas coisas incríveis que os médicos diziam que eram impossíveis”, disse sua mãe, Judy Wei.

Rylae-Ann, que mora com sua família em Bangkok, foi uma das primeiras a se beneficiar de uma nova maneira de administrar terapia genética – atacando doenças dentro do cérebro – que os especialistas acreditam ser uma grande promessa para o tratamento de uma série de distúrbios cerebrais.

Seu tratamento tornou-se recentemente a primeira terapia genética administrada pelo cérebro após sua aprovação na Europa e no Reino Unido para a deficiência de AADC, um distúrbio que interfere na maneira como as células do sistema nervoso se comunicam. A farmacêutica de Nova Jersey PTC Therapeutics planeja buscar a aprovação dos EUA este ano.

Enquanto isso, cerca de 30 estudos nos EUA testando a terapia genética no cérebro para vários distúrbios estão em andamento, de acordo com o National Institutes of Health. Um deles, liderado pelo Dr. Krystof Bankiewicz na Ohio State University, também tem como alvo a deficiência de AADC. Outros testam tratamentos para doenças como Alzheimer, Parkinson e Huntington.

Os desafios permanecem, especialmente com doenças causadas por mais de um único gene. Mas os cientistas dizem que as evidências que apóiam essa abordagem estão aumentando – abrindo uma nova fronteira na luta contra os distúrbios que afligem nosso órgão mais complexo e misterioso.

“Há muitos momentos emocionantes pela frente”, disse Bankiewicz, um neurocirurgião. “Estamos vendo alguns avanços.”

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A mais dramática dessas descobertas envolve a doença de Rylae-Ann, causada por mutações em um gene necessário para uma enzima que ajuda a produzir neurotransmissores como a dopamina e a serotonina, os mensageiros químicos do corpo. O tratamento único fornece uma versão funcional do gene.

Por volta dos 3 meses de idade, Rylae-Ann começou a ter crises que seus pais pensavam ser convulsões – seus olhos reviravam e seus músculos ficavam tensos. O fluido às vezes entrava em seus pulmões após as mamadas, levando-a ao pronto-socorro. Os médicos pensaram que ela poderia ter epilepsia ou paralisia cerebral.

Naquela época, o irmão de Wei enviou a ela um post no Facebook sobre uma criança em Taiwan com deficiência de AADC. A doença extremamente rara afeta cerca de 135 crianças em todo o mundo, muitas delas naquele país. Wei, que nasceu em Taiwan, e seu marido, Richard Poulin III, procuraram um médico lá que diagnosticou corretamente Rylae-Ann. Eles descobriram que ela poderia se qualificar para um ensaio clínico de terapia genética em Taiwan.

Embora estivessem nervosos com a perspectiva de uma cirurgia no cérebro, eles perceberam que ela provavelmente não viveria mais de 4 anos sem ela.

Rylae-Ann fez o tratamento aos 18 meses de idade em 13 de novembro de 2019 – que seus pais apelidaram de “dia do renascimento”. Os médicos o entregaram durante uma cirurgia minimamente invasiva, com um tubo fino através de um orifício no crânio. UMA vírus inofensivo carregado em uma versão funcional do gene.

“É colocado no células cerebrais e então as células cerebrais produzem a dopamina (neurotransmissor), disse Stuart Peltz, CEO da PTC Therapeutics.

Funcionários da empresa disseram que todos os pacientes em seus ensaios clínicos apresentaram melhorias motoras e cognitivas. Alguns deles, disse Peltz, podem eventualmente ficar de pé e andar, e continuar melhorando com o tempo.

Bankiewicz disse que todos os cerca de 40 pacientes do estudo financiado pelo NIH de sua equipe também tiveram melhorias significativas. Sua abordagem cirúrgica é mais complexa e entrega o tratamento a uma parte diferente do cérebro. Ele tem como alvo circuitos relevantes no cérebro, disse Bankiewicz, como plantar sementes que fazem com que a hera brote e se espalhe.

“É um trabalho realmente incrível”, disse Jill Morris, diretora do programa do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, que ajudou a pagar pela pesquisa. “E ele viu muita consistência entre os pacientes.”

Uma delas é Rian Rodriguez-Pena, de 8 anos, que mora com a família perto de Toronto. Rian fez terapia genética em 2019, pouco antes de seu 5º aniversário. Dois meses depois, ela levantou a cabeça pela primeira vez. Ela logo começou a usar as mãos e alcançar abraços. Sete meses após a cirurgia, ela se sentou sozinha.

“Quando o mundo estava desmoronando ao nosso redor com o COVID, estávamos em nossa casa comemorando como se fosse a maior festa de nossas vidas porque Rian estava quebrando tantos marcos que eram impossíveis por tanto tempo”, disse sua mãe, Shillann Rodriguez-Pena . “É uma vida completamente diferente agora.”

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Os cientistas dizem que há desafios a serem superados antes que essa abordagem se torne generalizada para doenças cerebrais mais comuns.

Por exemplo, o momento do tratamento é um problema. Geralmente, o mais cedo na vida é melhor porque as doenças podem causar uma cascata de problemas ao longo dos anos. Além disso, distúrbios com causas mais complexas – como o mal de Alzheimer – são mais difíceis de tratar com terapia genética.

“Quando você está corrigindo um gene, você sabe exatamente onde está o alvo”, disse Morris.

Ryan Gilbert, engenheiro biomédico do Instituto Politécnico Rensselaer de Nova York, disse que também pode haver problemas com o vírus portador de genes, que pode potencialmente inserir informações genéticas de maneira indiscriminada. Gilbert e outros pesquisadores estão trabalhando em outros métodos de entrega, como o RNA mensageiro – a tecnologia usada em muitas vacinas COVID-19 – para entregar uma carga genética ao núcleo das células.

Os cientistas também estão explorando maneiras de fornecer terapia genética ao cérebro sem os perigos da cirurgia cerebral. Mas isso requer contornar o barreira hematoencefalicaum bloqueio inerente projetado para manter os vírus e outros germes que podem estar circulando na corrente sanguínea fora do cérebro.

Um obstáculo mais prático é o custo. O preço das terapias genéticas, arcado principalmente por seguradoras e governos, pode chegar a milhões. A terapia PTC única, chamada Upstaza, custa mais de US$ 3 milhões na Europa, por exemplo.

Mas as farmacêuticas dizem que estão empenhadas em garantir que as pessoas recebam os tratamentos de que precisam. E os pesquisadores estão confiantes de que podem superar os obstáculos científicos restantes a essa abordagem.

“Então, eu diria que a terapia genética pode ser aproveitada para muitos tipos de doenças e distúrbios cerebrais”, disse Gilbert. “No futuro, você verá mais tecnologia fazendo esse tipo de coisa.”

As famílias de Rylae-Ann e Rian disseram que esperam que outras famílias que lidam com doenças genéticas devastadoras um dia vejam as transformações que eles viram. Ambas as meninas continuam a melhorar. Rian está brincando, comendo todo tipo de comida, aprendendo a andar e trabalhando a linguagem. Rylae-Ann está na pré-escola, começou uma aula de balé e está lendo no nível do jardim de infância.

Quando seu pai a pega, “ela corre até mim… apenas me dá um abraço e diz: ‘Eu te amo, papai’. ele disse “É como se fosse um dia normal, e isso é tudo que sempre desejamos como pais.”

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