A perda de informações epigenéticas pode levar ao envelhecimento, mas a restauração pode revertê-lo

Um estudo internacional de 13 anos em andamento demonstra pela primeira vez que a degradação na forma como o DNA é organizado e regulado – conhecido como epigenética – pode levar ao envelhecimento de um organismo, independentemente de alterações no próprio código genético.

O trabalho mostra que uma falha na informação epigenética faz com que os camundongos envelheçam e que a restauração da integridade do epigenoma reverte esses sinais de envelhecimento.

As descobertas foram publicadas on-line em 12 de janeiro em Célula.

“Acreditamos que o nosso é o primeiro estudo a mostrar a mudança epigenética como principal fator de envelhecimento em mamíferos”, disse o autor sênior do artigo, David Sinclair, professor de genética no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School e codiretor do Paul F. Centro de Glenn para a biologia da pesquisa do envelhecimento.

A extensa série de experimentos da equipe fornece a tão esperada confirmação de que as alterações no DNA não são a única — nem mesmo a principal — causa do envelhecimento. Em vez disso, as descobertas mostram que mudanças químicas e estruturais na cromatina – o complexo de DNA e proteínas que forma os cromossomos – alimentam o envelhecimento sem alterar o Código genético em si.

“Esperamos que as descobertas transformem a maneira como vemos o processo de envelhecimento e a maneira como abordamos o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento”, disse o co-autor Jae-Hyun Yang, pesquisador em genética no laboratório Sinclair.

Os autores dizem que, como é mais fácil manipular as moléculas que controlam os processos epigenéticos do que reverter as mutações do DNA, o trabalho aponta para novos caminhos que se concentram na epigenética em vez da genética para prevenir ou tratar danos relacionados à idade.

Primeiro, os resultados precisam ser replicados em mamíferos maiores e em humanos. Estudos em primatas não humanos estão em andamento.

“Esperamos que esses resultados sejam vistos como um ponto de virada em nossa capacidade de controlar o envelhecimento”, disse Sinclair. “Este é o primeiro estudo que mostra que podemos ter um controle preciso da idade biológica de um animal complexo; que podemos impulsioná-lo para frente e para trás à vontade”.

Além das mutações

Talvez a questão mais candente para aqueles que estudam o envelhecimento seja o que o causa.

Durante décadas, uma teoria reinante no campo era que o envelhecimento surge de um acúmulo de alterações no DNA, principalmente mutações genéticas, que ao longo do tempo impedem que mais e mais genes funcionem adequadamente. Estas avarias, por sua vez, causam células perder sua identidade, de modo que tecidos e órgãos se decomponham, levando à doença e, por fim, à morte.

Nos últimos anos, no entanto, os estudos têm sugerido cada vez mais que há mais na história.

Por exemplo, alguns pesquisadores descobriram que algumas pessoas e camundongos com altas taxas de mutação não mostram sinais de envelhecimento prematuro. Outros observaram que muitos tipos de células envelhecidas têm poucas ou nenhuma mutação.

Os pesquisadores começaram a se perguntar o que mais funciona com ou em vez de mudanças no DNA para causar envelhecimento. Uma lista de possíveis culpados cresceu. Entre eles estavam as mudanças epigenéticas.

Um componente da epigenética são as estruturas físicas, como as histonas, que agrupam o DNA em cromatina fortemente compactada e desenrolam porções desse DNA quando necessário. Os genes são inacessíveis quando estão agrupados, mas disponíveis para serem copiados e usados ​​para produzir proteínas quando são desenrolados. Assim, os fatores epigenéticos regulam quais genes são ativos ou inativos em qualquer célula em um determinado momento.

Ao agir como uma alavanca para a atividade do gene, essas moléculas epigenéticas ajudam a definir o tipo e a função da célula. Uma vez que cada célula de um organismo tem basicamente o mesmo DNA, é a ativação e desativação de determinados genes que diferencia uma célula nervosa de uma célula muscular de uma célula pulmonar.

“A epigenética é como o sistema operacional de uma célula, dizendo a ela como usar o mesmo material genético de maneira diferente”, disse Yang, que é co-primeiro autor com Motoshi Hayano, ex-colega de pós-doutorado no laboratório Sinclair que agora está na Keio University School of Medicina em Tóquio.

No final dos anos 1990 e início dos anos 2000, o laboratório de Sinclair e outros mostraram em leveduras e mamíferos que as mudanças epigenéticas acompanham o envelhecimento. No entanto, eles não podiam dizer se essas mudanças impulsionavam o envelhecimento ou eram uma consequência dele.

Não foi até o estudo atual que a equipe de Sinclair conseguiu separar a epigenética das alterações genéticas e confirmar que uma quebra na informação epigenética contribui, de fato, para o envelhecimento em camundongos.

ratos ICE

O principal experimento da equipe envolveu a criação de cortes temporários de cura rápida no DNA de ratos de laboratório.

Essas quebras imitavam as quebras contínuas e de baixo grau nos cromossomos que as células dos mamíferos experimentam todos os dias em resposta a coisas como respiração, exposição à luz solar e raios cósmicos e contato com certos produtos químicos.

No estudo, para testar se o envelhecimento resulta desse processo, os pesquisadores aceleraram o número de pausas para simular a vida em fast-forward.

A equipe também garantiu que a maioria das quebras não fosse feita nas regiões de codificação do DNA dos camundongos – os segmentos que compõem os genes. Isso impediu que os genes dos animais desenvolvessem mutações. Em vez disso, as quebras alteraram a maneira como o DNA é dobrado.

Sinclair e seus colegas chamaram seu sistema de ICE, abreviação de mudanças induzíveis no epigenoma.

Inicialmente, fatores epigenéticos interrompeu seu trabalho normal de regular os genes e passou para as quebras de DNA para coordenar os reparos. Em seguida, os fatores retornaram aos seus locais de origem.

Mas com o passar do tempo, as coisas mudaram. Os pesquisadores notaram que esses fatores se “distraíram” e não voltaram para casa após reparar as quebras. O epigenoma ficou desorganizado e começou a perder suas informações originais. A cromatina foi condensada e desenrolada nos padrões errados, uma marca registrada do mau funcionamento epigenético.

À medida que os camundongos perdiam sua função epigenética juvenil, eles começaram a parecer e agir como velhos. Os pesquisadores observaram um aumento nos biomarcadores que indicam o envelhecimento. As células perderam suas identidades como, por exemplo, células musculares ou da pele. A função do tecido vacilou. Órgãos falharam.

A equipe usou uma ferramenta recente desenvolvida pelo laboratório de Sinclair para medir a idade dos camundongos, não cronologicamente, em dias ou meses, mas “biologicamente”, com base em quantos locais do genoma perderam os grupos metil normalmente ligados a eles. Em comparação com camundongos não tratados nascidos ao mesmo tempo, os camundongos ICE envelheceram significativamente mais.

jovem de novo

Em seguida, os pesquisadores deram aos ratos um terapia de genes que reverteu as mudanças epigenéticas que eles causaram.

“É como reiniciar um computador com defeito”, disse Sinclair.

A terapia forneceu um trio de genes – Oct4, Sox2 e Klf4, chamados juntos de OSK – que são ativos em células-tronco e podem ajudar a rebobinar células maduras para um estado anterior. (O laboratório de Sinclair usou esse coquetel para restaurar a visão em camundongos cegos em 2020.)

Os órgãos e tecidos dos camundongos ICE retomaram um estado jovem.

A terapia “pôs em movimento um programa epigenético que levou as células a restaurar a informação epigenética que tinham quando eram jovens”, disse Sinclair. “É uma reinicialização permanente.”

Como exatamente o tratamento OSK conseguiu isso permanece incerto.

Nesta fase, Sinclair diz que a descoberta apóia a hipótese de que as células dos mamíferos mantêm uma espécie de cópia de backup do software epigenético, que, quando acessado, pode permitir que uma célula envelhecida e epigeneticamente embaralhada seja reiniciada em um estado jovem e saudável.

Por enquanto, os extensos experimentos levaram a equipe a concluir que “através da manipulação do epigenoma, o envelhecimento pode ser conduzido para frente e para trás”, disse Yang.

Daqui

O método ICE oferece aos pesquisadores uma nova maneira de explorar o papel da epigenética no envelhecimento e em outros processos biológicos.

Como os sinais de envelhecimento se desenvolveram nos camundongos ICE após apenas seis meses, e não no final da vida média dos camundongos de dois anos e meio, a abordagem também economiza tempo e dinheiro para os pesquisadores que estudam o envelhecimento.

Os pesquisadores também podem olhar além da terapia genética OSK para explorar como a perda informação epigenética pode ser restaurado em organismos envelhecidos.

“Existem outras maneiras de manipular o epigenoma, como drogas e pequenas moléculas químicas que induzem estresse suave”, disse Yang. “Este trabalho abre uma porta para a aplicação desses outros métodos para rejuvenescer células e tecidos.”

Sinclair espera que o trabalho inspire outros cientistas a estudar como controlar o envelhecimento para prevenir e eliminar doenças e condições relacionadas à idade em humanos, como doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, neurodegeneração e fragilidade.

“Todas essas são manifestações do envelhecimento que tentamos tratar com medicamentos quando surgem, o que é quase tarde demais”, disse ele.

O objetivo seria abordar as causas profundas do envelhecimento para estender o tempo de saúde humana: o número de anos que uma pessoa permanece não apenas viva, mas bem.

As aplicações médicas estão muito distantes e exigirão experimentos extensivos em vários modelos de células e animais. Mas, disse Sinclair, os cientistas devem pensar grande e continuar tentando para alcançar tais sonhos.

“Estamos falando de pegar alguém que está velho ou doente e tornar todo o seu corpo ou um órgão específico jovem novamente, para que a doença desapareça”, disse ele. “É uma grande ideia. Não é como costumamos fazer medicina.”