Terapia genética corrige mutação responsável por problemas cardíacos comuns, mostra pesquisa

Usando o sistema de edição de genes CRISPR-Cas9, os pesquisadores da UT Southwestern corrigiram mutações responsáveis ​​por uma condição cardíaca hereditária comum chamada cardiomiopatia dilatada (DCM) em células humanas e um modelo de camundongo da doença. Suas descobertas, publicadas na Ciência Medicina Translacionalpode um dia fornecer esperança a cerca de 1 em 250 pessoas em todo o mundo que sofrem dessa condição.

“Todas as características da doença que vemos por causa dessas mutações foram revertidas com a terapia CRISPR-Cas9. É justo dizer que o sucesso dessa abordagem superou completamente nossas expectativas”, disse Eric Olson, Ph.D., presidente e professor de Biologia Molecular na UTSW, que co-liderou o estudo com os colegas Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., Professor de Biologia Molecular, e Takahiko Nishiyama, MD, Ph.D., um pós-doutorado no laboratório Olson.

DCM é causada por mutações em um gene conhecido como RNA binding motif protein 20 (RBM20), que afeta a produção de centenas de proteínas nas células musculares cardíacas responsáveis ​​pela ação de bombeamento do coração. Esta doença causa estragos generalizados em todo o coração, destruindo gradualmente sua capacidade de contrair e fazendo com que ele se torne extremamente aumentado e falhe com o tempo. O tratamento é limitado a medicamentos, que podem melhorar a função contrátil, mas não fornecem uma correção permanente, ou um transplante de coração, que frequentemente não é uma opção devido à falta de doadores de órgãos.

Buscando atacar a causa raiz desta doença, os Drs. Olson, Bassel-Duby, Nishiyama e seus colegas analisaram o CRISPR-Cas9, uma ferramenta popular para pesquisa genética reconhecido com o Prêmio Nobel de Química em 2020. Usando esse sistema, os pesquisadores podem potencialmente corrigir mutações causadoras de doenças em genes importantes.

Até agora, a Food and Drug Administration aprovou um único ensaio clínico que usa essa tecnologia para tentar tratar doença falciforme. No entanto, o Dr. Olson disse que CRISPR-Cas9 tem um enorme potencial para tratar um número incontável de outras doenças genéticas. O Dr. Olson e seus colegas usaram a edição do gene CRISPR para desenvolver uma técnica para interromper a progressão da distrofia muscular de Duchenne em modelos animais.

Para determinar a viabilidade dessa abordagem para DCM, a equipe de pesquisa usou um vírus para fornecer componentes CRISPR-Cas9 para células musculares cardíacas derivado de células humanas carregando dois tipos diferentes de mutações causadoras de DCM. Os cientistas usaram essa tecnologia de edição de genes para trocar um único nucleotídeo, a unidade básica do DNA, para corrigir um tipo de mutação. Em outro conjunto de células, os pesquisadores substituíram um pedaço de DNA do RBM20 mutante por um segmento saudável desse gene.

Após o tratamento com CRISPR-Cas9, as células mutantes perderam gradualmente as características inerentes ao DCM: a proteína produzida pelo RBM20 mudou-se para seu lugar normal no núcleo e as células começaram a produzir proteínas saudáveis.

Quando os pesquisadores administraram o tratamento CRISPR-Cas9 a camundongos de 1 semana portadores de uma dessas mutações, os animais nunca desenvolveram corações aumentados e tiveram expectativa de vida normal. Camundongos não tratados apresentaram sintomas semelhantes aos de pacientes humanos com DCM.

Os cientistas disseram que vários desafios permanecem antes que esta terapia possa ser usada em pacientes com DCM. É necessário trabalhar para garantir que os efeitos do CRISPR-Cas9 sejam permanentes e precisos e que a menor dose possível seja entregue. Também será determinado se o tratamento pode ser usado em pacientes cuja doença está mais avançada. No entanto, o Dr. Olson disse que está otimista de que esse sistema possa ser usado para tratar uma variedade de outras doenças familiares.

“O ritmo deste campo é realmente de tirar o fôlego”, disse ele. “Espero que, se isso avançar para os pacientes, não estaremos falando em décadas – estaremos falando em anos”.