Pesquisa esclarece como isso pode levar à morte celular

Sepse é uma condição com risco de vida decorrente da resposta exagerada do corpo contra uma infecção, levando-o a ferir seus próprios tecidos e órgãos. A primeira referência conhecida à “sepse” remonta mais de 2.700 anosquando o poeta grego Homero o usou como um derivado da palavra “sepo”, que significa “eu apodreço”.

Apesar das melhorias dramáticas na compreensão dos mecanismos imunológicos por trás sepsecontinua a ser uma grande preocupação médica, afetando 750.000 pessoas nos EUA e quase 50 milhões de pessoas em todo o mundo cada ano. Sepse contabilizada 11 milhões de mortes no mundo em 2017, e é o condição médica mais cara nos EUA, custando mais de dezenas de bilhões de dólares anualmente.

Nós está pesquisadores que estudam como certos tipos de bactérias interagir com as células durante as infecções. Queríamos entender exatamente como uma reação exagerada resposta imune pode resultar em efeitos prejudiciais e até letais, como sepse. Em nossa pesquisa, publicada recentemente na Ciência Imunologiadescobrimos as células e moléculas que potencialmente desencadeiam a morte por sepse.

TNF em autoimunidade e sepse

A resposta do corpo a infecção começa quando as células imunes reconhecem os componentes do patógeno invasor. Essas células então liberam moléculas como citocinas que ajudam a eliminar a infecção. As citocinas são um amplo grupo de pequenas proteínas que recrutam outras células imunes para o local da infecção ou lesão.

Embora as citocinas desempenhem um papel essencial na resposta imune, a produção excessiva e descontrolada de citocinas pode levar a uma perigosa tempestade de citocinas associada à sepse. As tempestades de citocinas foram vistas pela primeira vez no contexto de doença do enxerto contra o hospedeiro, decorrente de complicações do transplante. Também podem ocorrer durante infecções viraisIncluindo COVID-19. Essa resposta imune descontrolada pode levar a falência de múltiplos órgãos e morte.

Entre as centenas de citocinas existentes, fator de necrose tumoral, ou TNFdestaca-se como o mais potente e o mais estudado nos últimos 50 anos.

O fator de necrose tumoral deve seu nome à sua capacidade de induzir células tumorais morrer quando o Sistema imune é estimulado por um extrato bacteriano chamado toxina de coley, em homenagem ao pesquisador que o identificou há mais de um século. Esta toxina foi mais tarde reconhecida como lipopolissacarídeo ou LPS, um componente da membrana externa de certos tipos de bactérias. O LPS é o gatilho conhecido mais forte do TNF, que, uma vez em alerta, auxilia no recrutamento de células imunes para o local da infecção para eliminar bactérias invasoras.

Em condições normais, o TNF promove processos benéficos como sobrevivência celular e regeneração tecidual. No entanto, a produção de TNF deve ser rigorosamente regulada para evitar inflamação sustentada e proliferação contínua de células imunes. A produção descontrolada de TNF pode levar à desenvolvimento de artrite reumatoide e condições inflamatórias semelhantes.

Em condições de infecção, o TNF também deve ser rigorosamente regulado para evitar danos excessivos nos tecidos e órgãos devido à inflamação e uma resposta imune hiperativa. Quando o TNF é deixado descontrolado durante as infecções, pode levar à sepse. Por várias décadas, os estudos de choque séptico foram modelados investigando as respostas ao LPS bacteriano. Neste modelo, o LPS ativa certos células imunes que desencadeiam a produção de citocinas inflamatórias, em particular o TNF. Isso então leva à proliferação, recrutamento e morte excessiva de células imunes, resultando em danos aos tecidos e órgãos. Muito forte de uma resposta imune não é uma coisa boa.

Pesquisadores mostraram que bloqueando a atividade do TNF pode efetivamente tratar inúmeras doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática e doença inflamatória intestinal. O uso de bloqueadores de TNF aumentou dramaticamente nas últimas décadas, atingindo um tamanho de mercado de cerca de US$ 40 bilhões.

No entanto, Bloqueadores de TNF não tiveram sucesso na prevenção da tempestade de citocinas que pode surgir de infecções por COVID-19 e sepse. Isso ocorre em parte porque exatamente como o TNF desencadeia seus efeitos tóxicos no corpo ainda é pouco compreendido, apesar de anos de pesquisa.

Como o TNF pode ser letal

Estudar a sepse pode fornecer algumas pistas sobre como o TNF medeia como o sistema imunológico responde à infecção. Em condições inflamatórias agudas, como sepse, os bloqueadores de TNF são menos capazes de lidar com a superprodução de TNF. No entanto, estudos em camundongos mostram que neutralizando o TNF pode prevenir a morte do animal por LPS bacteriano. Embora os pesquisadores ainda não entendam o motivo dessa discrepância, ela destaca a necessidade de entender melhor como o TNF contribui para a sepse.

Células sanguíneas produzidas no medula ósseaou células mielóides, são conhecidas por serem as principais produtores de TNF. Então nos perguntamos se as células mielóides também medeiam a morte induzida por TNF.

Primeiro, identificamos quais moléculas específicas podem oferecer proteção contra a morte induzida por TNF. Quando injetamos em camundongos uma dose letal de TNF, descobrimos que os camundongos sem TRIF ou CD14, duas proteínas tipicamente associadas a respostas imunes ao LPS bacteriano, mas não ao TNF, melhoraram a sobrevida. Esta descoberta é paralela à nossa trabalho anterior identificando esses fatores como reguladores de um complexo proteico que controla a morte celular e a inflamação em resposta ao LPS.

Em seguida, queríamos descobrir quais células estão envolvidas na morte induzida por TNF. Quando injetamos uma dose letal de TNF em camundongos carentes das duas proteínas em dois tipos específicos de mielóide células, neutrófilos e macrófagos, os camundongos reduziram os sintomas de sepse e melhoraram a sobrevida. Este achado posiciona os macrófagos e neutrófilos como os principais desencadeadores da morte mediada por TNF em camundongos.

Nossos resultados também sugerem TRIF e CD14 como potenciais alvos de tratamento para sepse, com a capacidade de reduzir a morte celular e a inflamação.

Este artigo é republicado de A conversa sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.