Para desencadear a doença de Crohn, bactérias patogênicas cooptam uma suscetibilidade genética

Alterações em um único gene abrem a porta para bactérias intestinais nocivas desencadearem a inflamação que impulsiona a doença de Crohn, de acordo com um novo estudo liderado por Weill Cornell Medicine e investigadores presbiterianos de Nova York. Essas descobertas podem um dia ajudar os médicos a selecionar melhor os tratamentos direcionados para pacientes com esse distúrbio imunológico.

Esse gene hospedeiro específico, chamado AGR2, codifica parte da maquinaria da célula que ajuda a preparar novas proteínas adequadamente para que possam ajudar a repelir as bactérias “ruins”. Quando qualquer coisa, de micróbios a condições inflamatórias interrompe esse processo, a produção de proteínas é prejudicada, estressando a célula. Extremos na expressão de AGR2 – quando ele se torna muito ativo ou apenas silencioso – estão associados a esse estresse e à resposta da célula a ele e formaram a base do estudo descrito em 15 de novembro em Relatórios de Células.

Os investigadores já suspeitavam que a resposta celular ao estresse desempenha um papel central no desenvolvimento da doença de Crohn. Além do AGR2, muitas outras variantes ligadas à doença de Crohn estão envolvidas nessa resposta, de acordo com o co-autor sênior Dr. Randy Longman, professor associado de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e diretor do Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Doença no Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

“O que torna este estudo único é que descobrimos uma ligação entre uma dessas suscetibilidades genéticas relacionadas ao estresse e mudanças na comunidade microbiana do intestino levando ao desenvolvimento desta doença”, disse ele.

Mais de meio milhão de pessoas nos Estados Unidos sofrem da doença de Crohn, uma forma de doença inflamatória intestinal (IBD) em que inflamação crônica danifica o revestimento do intestino, geralmente no intestino delgado e no cólon. Uma combinação nebulosa de fatores, incluindo suscetibilidade genética e a presença de certas bactérias, pode causar isso.

Este estudo começou por acaso quando o co-autor sênior Dr. Steven Lipkin, vice-presidente de pesquisa do Departamento de Medicina de Weill na Weill Cornell Medicine e um geneticista médico no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, camundongos geneticamente modificados para impedir a expressão de o gene AGR2 para um projeto diferente, e descobriram que desenvolveram inflamação semelhante à de Crohn. Ele e seus colaboradores ligaram essa inflamação a micróbios conhecidos como Escherichia coli aderente-invasiva (AIEC), que estão entre as bactérias implicadas na doença de Crohn.

“Meu laboratório começou a estudar o AGR2 há mais de 10 anos. Agora, existem mais de 400 publicações sobre o gene”, disse o Dr. Lipkin, que também é líder do Programa de Genética e Epigenética do Câncer no Sandra and Edward Meyer Cancer Center em Well Cornell Medicina. “Este gene conduz um importante caminho relevante para IBD, metástase de câncer e outros caminhos clinicamente relevantes, e é um alvo promissor de terapia de medicina de precisão e co-teragnóstico”. Theragnostics são estratégias de tratamento que combinam diagnósticos e terapias.

O Dr. Lipkin então abordou o Dr. Longman, que estuda essas bactérias e seu papel na doença de Crohn. Juntos, juntamente com uma equipe colaborativa, incluindo o Dr. Kenneth Simpson no campus de Cornell em Ithaca e o Dr. Balfour Sartor na UNC, eles conectaram mudanças nos níveis de atividade AGR2 com aumentos no grupo de bactérias ao qual a AIEC pertencia. Então, em experimentos com camundongos, eles estabeleceram que tanto o AIEC quanto a resposta errante ao estresse são necessários para desencadear a inflamação. Além do mais, seus resultados sugeriram que a resposta alterada encoraja AIEC a proliferar, reforçando a patologia.

A equipe passou a traçar a via inflamatória desencadeada por essa interação. Seus experimentos o ligaram à produção de um sinal imunológico conhecido como IL-23, que desempenha um papel bem estabelecido na doença de Crohn.

“IL-23 é um importante condutor da tumorigênese do câncer colorretal e DII e um importante alvo terapêutico”, disse o Dr. Lipkin. “Nossa pesquisa tem o potencial de trazer medicina de precisão para DII e desenvolver terapias anti-metástase para pacientes com câncer”.

Atualmente, os médicos têm várias maneiras de tratar a doença de Crohn, incluindo algumas que visam aspectos específicos de sua complexa biologia. No entanto, eles têm pouca orientação sobre qual tratamento usar para um determinado paciente. Ao conectar AGR2 e AIEC com IL-23, este estudo fornece o tipo de contexto que pode ajudar a direcionar essas decisões, de acordo com o Dr. Longman.