Cientistas descobrem passo genético chave na corrida do câncer para viver para sempre

Cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh descobriram a peça do quebra-cabeça que faltava no mistério de como os tumores de melanoma controlam sua mortalidade.

Em um artigo publicado em Ciência esta semana, Jonathan Alder, Ph.D. e sua equipe descrevem como descobriram a combinação perfeita de alterações genéticas que os tumores usam para promover um crescimento explosivo e prevenir sua própria morte, um desenvolvimento que pode mudar a forma como os oncologistas entendem e tratam o melanoma.

“Fizemos algo que era, em essência, óbvio com base em pesquisas básicas anteriores e conectado a algo que está acontecendo nos pacientes”, disse Alder, professor assistente da Divisão de Medicina Pulmonar, Alergia e Cuidados Intensivos da Pitt’s School of Medicine.

Os telômeros, tampas protetoras na extremidade do cromossomo, são necessários para evitar a degradação do DNA. Dentro células saudáveis, telômeros tornam-se mais curtos a cada ciclo de replicação até ficarem tão curtos que a célula não pode mais se dividir. Interrupções na manutenção do comprimento dos telômeros podem levar a doenças graves. As síndromes de telômeros curtos levam ao envelhecimento prematuro e à morte, mas os telômeros extralongos estão associados ao câncer.

Durante anos, os cientistas observaram telômeros notavelmente longos em tumores de melanoma, especialmente em comparação com outros tipos de câncer.

“Existe uma ligação especial entre o melanoma e a manutenção dos telômeros”, disse Alder. “Para um melanócito se transformar em câncer, um dos maiores obstáculos é se imortalizar. Uma vez que ele pode fazer isso, está a caminho do câncer.”

A proteína telomerase é responsável por alongar os telômeros, protegendo-os de danos e prevenindo a morte celular. A telomerase é inativa na maioria das células, mas muitos tipos de câncer usam mutações no gene da telomerase, TERT, que ativam essa proteína e permitem que as células continuem crescendo. O melanoma é particularmente conhecido por fazer exatamente isso.

Cerca de 75% dos tumores de melanoma contêm mutações no gene TERT que estimulam a produção de proteínas e aumentam a atividade da telomerase. No entanto, quando os cientistas mutaram o TERT nos melanócitos, eles não foram capazes de produzir os mesmos telômeros longos vistos nos tumores de seus pacientes. Descobriu-se que as mutações do promotor TERT eram apenas metade da história.

Com antecedentes em biologia do câncer e um novo interesse em telômeros, Pattra Chun-on, MD, uma internista ganhando seu Ph.D. no laboratório de Alder, estava determinado a encontrar o elo perdido entre o melanoma, as mutações do promotor TERT e os telômeros longos.

“A parte divertida desta história é quando Pattra se juntou ao meu laboratório”, disse Alder. “Ela entrou em contato comigo e me disse que estava interessada em estudar o câncer. Eu disse a ela que estudo telômeros curtos e não telômeros longos. Isso continuou até que eu percebi que Pattra nunca aceitaria ‘não’ como resposta.”

Enquanto vasculhava bancos de dados de mutações de câncer, a equipe do laboratório de Alder havia descoberto anteriormente uma região em uma proteína de ligação aos telômeros chamada TPP1, que era frequentemente mutada em tumores de melanoma.

A determinação de Chun-on no laboratório brilhou quando ela descobriu que as mutações em TPP1 eram surpreendentemente semelhantes às de TERT; eles foram localizados na região promotora recentemente anotada de TPP1 e estimularam a produção da proteína. Isso foi emocionante para Alder porque TPP1 é conhecido há muito tempo por estimular a atividade da telomerase.

“Bioquímicos mais de uma década antes de nós mostraram que TPP1 aumenta a atividade da telomerase em um tubo de ensaiomas nunca soubemos que isso realmente aconteceu clinicamente”, disse ele.

Quando Chun-on – que também faz parte de um Ph.D. programa no Departamento de Saúde Ambiental e Ocupacional da Escola de Saúde Pública de Pitt – adicionou TERT e TPP1 mutados de volta às células, as duas proteínas sinergizadas para criar os telômeros distintamente longos vistos em tumores de melanoma. TPP1 era o fator que os cientistas estavam procurando e estava escondido à vista de todos o tempo todo.

Esta descoberta mudou a forma como os cientistas entendem o início da melanoma, mas também tem potencial para melhorar o tratamento. Ao identificar um sistema de manutenção de telômeros exclusivo do câncer, os cientistas têm um novo alvo para os tratamentos.