Teste simples traz clareza e esperança para famílias com neuropatia hereditária

Um novo e barato teste de urina que mede dois álcoois de açúcar, sorbitol e xilitol, está tornando mais fácil, rápido e muito mais barato identificar um distúrbio nervoso hereditário comum chamado neuropatia relacionada ao SORD. O teste, desenvolvido através de uma parceria que inclui a Universidade de Rochester, a Clínica Mayo e a Clínica para Crianças Especiais da Pensilvânia, pode detectar pessoas que alguns testes genéticos não detectam e pode acelerar o acesso a tratamentos e ensaios emergentes.

“Ter um exame bioquímico confiável e de baixo custo significa que podemos diagnosticar os pacientes mais cedo e de forma mais barata, colocá-los em ensaios clínicos mais cedo e começar a aprender como a doença muda ao longo do tempo”, disse David Herrmann, MBBCh, chefe da Divisão Neuromuscular da Universidade de Rochester e co-autor sênior de uma nova pesquisa que descreve o teste, publicada na revista Neurologia.

Acredita-se que a deficiência de SORD esteja entre as causas mais comuns de doenças nervosas hereditárias, mas o rastreio da doença é um desafio e não está incluído em muitos testes genéticos atuais. A capacidade de detectar a deficiência de SORD através de um simples teste de urina trouxe novos insights, diagnósticos e opções de cuidados para famílias que viviam há muito tempo com sintomas inexplicáveis, incluindo múltiplas gerações de famílias Amish da Velha Ordem afetadas pela doença.

O que é deficiência de SORD?

A deficiência de SORD é uma condição hereditária que ocorre quando o gene SORD não está funcionando corretamente, devido a mutações em ambas as cópias do gene. Esse gene produz uma enzima que normalmente ajuda a converter o açúcar álcool sorbitol em frutose. Sem a enzima, o sorbitol se acumula nas células e, com o tempo, danifica as fibras nervosas longas.

A mesma enzima também ajuda a metabolizar o xilitol, um álcool açucarado. Quando a atividade do SORD é perdida, o xilitol se acumula junto com o sorbitol. O aumento combinado de sorbitol e xilitol produz uma assinatura bioquímica distinta que aparece na urina, que o novo teste detecta.

Clinicamente, a deficiência de SORD aparece mais frequentemente como uma neuropatia periférica axonal e é comumente diagnosticada dentro do espectro da doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) ou como neuropatia motora hereditária distal. Pessoas com essa condição geralmente desenvolvem fraqueza progressiva, especialmente nos pés e na parte inferior das pernas, e podem apresentar dificuldades de equilíbrio ou de locomoção que começam na infância ou no início da idade adulta.

Como o teste de urina foi desenvolvido

A Universidade de Rochester está profundamente envolvida na pesquisa e no cuidado de Charcot-Marie-Tooth (CMT) há décadas. Os médicos de Rochester identificaram o primeiro paciente que mais tarde demonstrou ter deficiência de SORD e forneceram materiais de pesquisa cruciais, incluindo células cultivadas de biópsias de pele e dados clínicos, que ajudaram os cientistas a identificar e confirmar o gene responsável. Os primeiros esforços colaborativos de sequenciação do genoma completo, incluindo o trabalho com parceiros de outras instituições, foram fundamentais para identificar alterações na SORD como a causa desta forma de neuropatia hereditária.

Após o relatório de 2020 que descreveu inicialmente a neuropatia relacionada com a SORD, o desafio seguinte foi desenvolver um método prático para o rastreio de pacientes. O conselheiro genético da Universidade de Rochester, Jordan Bontrager, MS, CGC, colaborou com uma equipe liderada por Mathew Schultz, Ph.D., na Clínica Mayo para validar e expandir um ensaio existente que media o sorbitol na urina, adicionando a medição do xilitol e transformando a abordagem em um teste disponível comercialmente.

“Precisávamos de algo que as clínicas pudessem realmente usar – um teste que fosse não invasivo, acessível e sensível”, disse Bontrager. “Ao validar o sorbitol e o xilitol juntos, agora temos uma tela que captura casos de pacientes, que os testes genéticos padrão de leitura curta às vezes não percebem, e custa cerca de um décimo do custo dos painéis genéticos típicos”.

Por que isso é importante para pacientes e familiares

• Diagnóstico mais rápido e barato: O exame de urina pode ser usado precocemente para indicar se a deficiência de SORD é provável, reduzindo tempo e custo para pacientes e familiares.
• Melhor detecção em alguns casos: Como o gene SORD tem um pseudogene quase idêntico que pode confundir ou passar despercebido pelos métodos comuns de sequenciamento, um teste bioquímico fornece uma leitura independente do estado da doença.
• Amostragem mais fácil: A coleta de urina é simples e não invasiva, particularmente importante ao testar crianças.
• Link para tratamento: Com terapias em desenvolvimento que visam reduzir a produção de sorbitol, o diagnóstico precoce torna possível inscrever pacientes em ensaios e, eventualmente, considerar uma intervenção mais precoce para prevenir incapacidades.

Impacto nas famílias Amish

Enquanto este teste estava em desenvolvimento, os médicos da Clínica para Crianças Especiais no Condado de Lancaster, Pensilvânia, identificaram o seu primeiro paciente Amish da Velha Ordem com deficiência de SORD através de testes genéticos. A triagem em cascata de familiares e outros pacientes Amish com neuropatia anteriormente não diagnosticados revelou o mesmo diagnóstico que se estende por várias gerações. Amostras de urina desses pacientes e de parentes não afetados foram submetidas à Clínica Mayo, e o novo teste identificou com precisão aqueles com deficiência de SORD.

Na Velha Ordem Amish, acredita-se que a deficiência de SORD seja uma causa comum de neuropatia motora progressiva. Nestas comunidades, certas variantes genéticas recessivas podem ser mais comuns devido à sua herança genética partilhada por um pequeno número de fundadores no século XVIII, combinada com o seu isolamento genético da população em geral.

“Para algumas famílias que há muito aceitavam sintomas leves e inexplicáveis ​​como ‘normais’, este teste trouxe compreensão, acesso ao aconselhamento genético e um caminho para cuidados”, disse Bontrager. Um diagnóstico precoce também permitirá aos pesquisadores acompanhar os pacientes ao longo do tempo e desenvolver uma melhor compreensão da progressão e da história natural da doença.

O que vem a seguir

Os pesquisadores enfatizam que o teste de urina é um complemento poderoso aos testes genéticos, e não um substituto para eles. Estudos maiores que incluam pessoas com diabetes e outras causas de neuropatia ajudarão a definir o desempenho do teste em ambientes clínicos mais amplos. Estudos mais longos também são necessários para determinar se o sorbitol e o xilitol na urina acompanham a progressão da doença ou respondem ao tratamento, fornecendo informações que podem tornar o teste útil tanto para monitoramento quanto para diagnóstico.

“Transformar a descoberta de um gene em um teste clínico e depois em ensaios é como passamos da ciência de bancada para melhorias reais no atendimento ao paciente”, disse Herrmann. “Fazer testes precisos, acessíveis e fáceis de alterar quem pode ser diagnosticado e quem pode participar dos testes. Isso pode fazer uma diferença real para as famílias.”