Padrões de metilação do DNA em recém-nascidos apontam para suscetibilidade à esquizofrenia

A suscetibilidade genética a condições de neurodesenvolvimento, como esquizofrenia, autismo e TDAH, pode estar ligada, em parte, a assinaturas epigenéticas distintas no sangue do cordão umbilical do recém-nascido. Uma análise de quase 6.000 recém-nascidos publicada em Psiquiatria Biológica revelaram que a suscetibilidade genética a condições de neurodesenvolvimento já está associada a diferenças mensuráveis ​​nos padrões de metilação do DNA (DNAm) no nascimento.

Estas diferenças foram particularmente fortes para a susceptibilidade à esquizofrenia e agruparam-se em genes envolvidos na função imunitária, nomeadamente, o principal complexo de histocompatibilidade, que tem sido consistentemente associado ao risco de esquizofrenia e à função imunitária na investigação em adultos.

As condições de neurodesenvolvimento são fortemente influenciadas pela genética e começam a tomar forma no cérebro já no útero. No entanto, os mecanismos biológicos que impulsionam estas mudanças iniciais permanecem em grande parte desconhecidos. Os pesquisadores do presente estudo investigaram o DNAm, uma etiqueta química que pode ligar ou desligar genes sem alterar a sequência de DNA subjacente, como uma via biológica potencial. O DNAm ajuda o corpo a regular a atividade genética em resposta à nossa composição genética e ao ambiente em que vivemos.

“Examinamos se a suscetibilidade genética às condições de desenvolvimento neurológico já está ligada a diferenças nos padrões de DNAm no nascimento, muito antes do surgimento dos sintomas. Analisamos o DNAm do sangue do cordão umbilical de quase 6.000 recém-nascidos em quatro coortes de nascimento europeias na população em geral para capturar todo o espectro do risco genético”, diz a co-investigadora principal Charlotte AM Cecil, Ph.D., Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Holanda.

Os investigadores calcularam pontuações poligênicas para autismo, TDAH e esquizofrenia e testaram como elas se relacionam com o DNAm neonatal. Os recém-nascidos com maior suscetibilidade genética à esquizofrenia apresentaram diferenças nos padrões de DNAm em centenas de locais do genoma, especialmente em regiões relacionadas ao sistema imunológico. O sinal para TDAH e autismo foi mais sutil, o que significa que regiões genômicas mais amplas estavam envolvidas, com efeitos consistentes, mas menos fortes.

John Krystal, MD, Editor do Psiquiatria Biológicacomenta: “Este estudo revela que o risco aumentado de distúrbios como a esquizofrenia pode ser detectado por meio de amostragem de sangue no estágio mais precoce possível – no nascimento. A detecção precoce da suscetibilidade e do risco genético pode se tornar um componente crítico dos esforços preventivos primários e secundários para distúrbios do neurodesenvolvimento, anos antes do início dos sintomas.”

Os investigadores ficaram surpresos ao observar um sinal epigenético tão forte para a esquizofrenia, que geralmente se manifesta muito mais tarde do que outros distúrbios do neurodesenvolvimento – no final da adolescência e na idade adulta jovem – e é menos prevalente na população em geral.

“A esquizofrenia mostrou o padrão DNAm neonatal mais claro, particularmente em regiões genômicas relacionadas ao sistema imunológico conhecidas por estarem implicadas nesta condição, o que foi um resultado intrigante e informativo. Esta é uma evidência importante que apoia a origem fetal da esquizofrenia – uma perspectiva que está atualmente em debate.

“Isso não significa que um diagnóstico seja predeterminado, mas significa que podemos começar a fazer perguntas melhores sobre quando e como a suscetibilidade está incorporada”, salienta a co-investigadora principal Isabel K. Schuurmans, Ph.D., Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Holanda.

A longo prazo, a integração de dados epigenéticos com informação genética pode ajudar a refinar a estratificação de risco precoce ou a investigação de rastreio, mas a aplicação clínica exigirá replicação, a inclusão de diversas populações e uma avaliação cuidadosa, uma vez que apenas uma fracção das crianças na população em geral acabará por desenvolver estas condições.

Cecil conclui: “Encontrar assinaturas epigenéticas relacionadas ao sistema imunológico no nascimento destaca caminhos promissores para investigação. Nosso objetivo é usar esses insights para entender melhor como e quando ocorre o risco de desenvolvimento neurológico, a fim de, em última análise, informar a prevenção e o apoio oportuno”.