Estudo mapeia acessibilidade à cromatina no tecido cerebral post-mortem

A esquizofrenia é um distúrbio neuropsiquiátrico grave caracterizado por alucinações, falsas crenças sobre si mesmo ou sobre o mundo (ou seja, delírios) e outras perturbações no pensamento, emoção e percepção. Estudos genéticos recentes mostram que muitas variantes de risco para esta doença residem em regiões não codificantes do genoma – trechos de ADN que não alteram as sequências de proteínas, mas regulam a forma como os genes são ligados e desligados.

Uma das principais formas pelas quais estas variantes não codificantes influenciam a regulação genética é alterando a acessibilidade da cromatina, o grau em que o ADN é empacotado de forma apertada ou frouxa, o que determina se os genes podem ser ligados ou desligados. A acessibilidade da cromatina é uma marca epigenética, o que significa que afeta a atividade genética sem alterar a própria sequência de DNA subjacente.

Pesquisadores do Center for Disease Neurogenomics, do Friedman Brain Institute, da Icahn School of Medicine no Mount Sinai e de outros institutos nos Estados Unidos mapearam recentemente a acessibilidade da cromatina em neurônios e outras células não-neuronais de mais de mil amostras cerebrais de indivíduos com e sem esquizofrenia. Ao comparar essas paisagens de cromatina, eles identificaram “interruptores” regulatórios que diferem entre casos e controles. Seu artigo, publicado em Neurociência da Naturezarevela que muitas dessas alterações remontam ao desenvolvimento inicial do cérebro fetal.

“Nosso trabalho começou com uma questão de longa data na psiquiatria e na neurociência: por que os fatores de risco genéticos para a esquizofrenia, muitos dos quais atuam durante o desenvolvimento inicial do cérebro, se manifestam clinicamente muito mais tarde na vida?” disseram Kiran Girdhar e Panos Roussos.

Para explorar isto, a nossa abordagem foi mapear a acessibilidade da cromatina, uma marca epigenética que reflete o quão abertas ou fechadas são as regiões do ADN, de cérebros adultos com esquizofrenia, para ver se conseguiríamos encontrar “impressões digitais” moleculares destas perturbações iniciais do desenvolvimento.

Os pesquisadores analisaram o tecido cerebral post-mortem do córtex pré-frontal – uma região do cérebro consistentemente implicada na esquizofrenia e crítica para funções cognitivas de ordem superior. Eles coletaram amostras de indivíduos com esquizofrenia e de controles saudáveis.

Eles separaram os núcleos em frações neuronais e não neuronais, permitindo-lhes examinar cada tipo de célula de forma independente. A equipe então aplicou ATAC-seq (Ensaio para Transposase- Cromatina Acessível usando sequenciamento), uma técnica de ponta que identifica regiões de cromatina aberta inserindo “etiquetas” moleculares em DNA acessível. Estas etiquetas marcam quais regiões genômicas estão abertas e potencialmente ativas em cada tipo de célula, criando um mapa detalhado do cenário regulatório em mais de 1.300 amostras de cérebro, um dos maiores estudos desse tipo.

Alterações na cromatina neuronal ligam o risco genético ao desenvolvimento fetal

A análise da equipe produziu uma descoberta crítica: regiões neuronais com maior acessibilidade à cromatina na esquizofrenia, mas sem alterações em células não neuronais, mostraram forte enriquecimento para variantes de risco genético. Isto destacou a importância de examinar tipos específicos de células, em vez de tecido cerebral em massa, e demonstrou que o aumento da abertura da cromatina nos neurônios está diretamente ligado ao risco de esquizofrenia.

Ao integrar estes mapas de cromatina com dados genéticos e análises unicelulares, os investigadores descobriram que as regiões neuronais com maior acessibilidade à cromatina na esquizofrenia se assemelhavam aos padrões de cromatina tipicamente observados no desenvolvimento do cérebro fetal. Isto sugeriu que as assinaturas moleculares estabelecidas no início da vida persistem na idade adulta e contribuem para o risco de doenças.

A equipe também identificou um domínio transregulatório neuronal proeminente, uma rede coordenada de regiões genômicas que se comunicam através dos cromossomos para controlar a atividade genética em conjunto. Ao contrário da regulação genética típica, onde os elementos de controlo ficam adjacentes aos genes que afectam, um domínio trans-regulador actua como um “centro” genómico que orquestra a actividade em locais distantes. Este centro foi particularmente enriquecido em neurônios glutamatérgicos imaturos e consolidou as principais assinaturas de cromatina do neurodesenvolvimento observadas na esquizofrenia.

“Os padrões de cromatina que observamos em neurônios adultos com esquizofrenia refletem aqueles encontrados no cérebro fetal em desenvolvimento”, explicaram Girdhar e Roussos. “Isso fornece uma ponte molecular entre os processos iniciais de desenvolvimento e o estado de doença do adulto”.

Para validar estas descobertas, a equipa testou se as variantes de risco genético dentro deste domínio trans-regulatório poderiam prever doenças. Notavelmente, apesar de representarem apenas 2-3% de todas as variantes conhecidas de risco de esquizofrenia, estas variantes específicas dentro das regiões de maior acessibilidade à cromatina distinguiram de forma confiável indivíduos com esquizofrenia daqueles sem esquizofrenia em uma coorte independente de mais de 195.000 indivíduos do Programa Milhão de Veteranos.

Direções para pesquisas futuras

“Este estudo fornece um dos mapas mais detalhados até o momento do mapa de acessibilidade da cromatina neuronal e não neuronal no contexto da esquizofrenia”, disseram Girdhar e Roussos. “Isso mostra que a arquitetura molecular da doença está profundamente enraizada no desenvolvimento inicial do cérebro, embora os sintomas apareçam muito mais tarde”.

Olhando para o futuro, a equipe pretende ir além do estudo de todos os neurônios em conjunto, para, em vez disso, identificar subtipos neuronais específicos e camadas corticais que mostram as alterações mais fortes na cromatina ligadas à doença. Ao integrar o ATAC-seq unicelular com o mapeamento espacial, eles esperam localizar esses sinais regulatórios no tecido cerebral e conectá-los com dados de RNA e proteínas unicelulares.

Esta abordagem integrativa revelará quais genes e proteínas são controlados por regiões abertas da cromatina em cada camada neuronal. Em última análise, seu objetivo é criar um mapa abrangente e específico do risco de esquizofrenia, específico para cada tipo de célula, que possa orientar a descoberta de alvos terapêuticos precisos para o transtorno.

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