Pesquisadores testarão terapia genética para doenças raras com um novo protocolo de ensaio da FDA

No início deste ano, pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia e da Pensilvânia criaram um medicamento inédito, personalizado para uma mutação genética única, para salvar uma criança chamada Baby KJ de morrer de uma doença hepática rara.

Os médicos de KJ Muldoon usaram CRISPR, a abreviação de uma ferramenta científica que funciona como um comando de localizar e substituir, para localizar o erro ortográfico genético que impedia seu corpo de produzir uma enzima chave que decompõe as proteínas. Eles então infundiram um medicamento com pedaços de código genético para corrigir o erro ortográfico, aumentando drasticamente suas chances de sobrevivência.

O medicamento nunca será administrado a outro paciente, mas os investigadores acreditam que a abordagem poderá ser replicada para ajudar outros pacientes com doenças raras, personalizando medicamentos personalizados para combater diferentes erros ortográficos genéticos.

Eles agora têm uma maneira de testar sua teoria. Em 12 de novembro, a Food and Drug Administration dos EUA anunciou uma nova abordagem aos ensaios clínicos para testar medicamentos únicos, como o que os médicos CHOP e Penn criaram para KJ.

A abordagem cria um caminho para a aprovação regulamentar – e cobertura de seguros – para tratamentos de doenças raras que, no passado, teriam poucas hipóteses de chegar ao mercado porque beneficiam tão poucas pessoas.

O protocolo da FDA aborda um desafio de longa data no desenvolvimento de tratamentos para doenças raras: os cientistas lutam para identificar pacientes suficientes para criar uma massa crítica nos ensaios, e as empresas farmacêuticas estão relutantes em investir milhões de dólares e anos no desenvolvimento de um medicamento que, em última análise, irá beneficiar muito poucas pessoas.

Agora, o novo protocolo de “mecanismo plausível” da FDA criará uma maneira para os pesquisadores da Filadélfia testarem a estrutura CRISPR para o tratamento de terapias genéticas personalizadas para distúrbios do ciclo da ureia relacionados a qualquer um dos sete genes. O mecanismo permanecerá o mesmo, mas a injeção que cada paciente receberá será personalizada para atingir sua mutação genética única.

A equipe da Filadélfia – liderada por Kiran Musunuru, cardiologista e importante especialista em edição genética da Universidade da Pensilvânia, e Rebecca Ahrens-Nicklas, especialista em doenças metabólicas do Hospital Infantil da Filadélfia – espera que seu trabalho seja um modelo para o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras.

“Como acadêmicos, consideramos que estamos no topo da linha, indo aonde as empresas relutam em ir”, disse Musunuru.

O seu objectivo, disse ele, é mostrar às empresas farmacêuticas que o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras é viável em maior escala. Eles publicaram detalhes sobre suas interações com o FDA no Jornal Americano de Genética Humana.

Embora cada doença rara seja incomum, milhões de pessoas têm uma doença rara. Muitos partilharam características que poderiam ser potencialmente abordadas através de um medicamento personalizável.

Usando CRISPR para tratar doenças raras

O tratamento de KJ foi uma nova aplicação para CRISPR, uma ferramenta de edição genética com uma história de origem improvável, envolvendo testes de controle de qualidade em bactérias usadas na fabricação de iogurte.

Os cientistas descobriram que as bactérias mantêm registros do DNA dos vírus que as atacam. Essas “fotos policiais” microbianas podem ser utilizadas para identificar um erro ortográfico genético no DNA de um paciente.

Um tipo de enzima é então usado para “cortar” o erro ortográfico e corrigi-lo ou eliminá-lo.

No início deste ano, os médicos de KJ anunciaram que usaram a tecnologia para desenvolver um medicamento personalizado usando informações sobre a sua mutação genética específica.

Eles trabalharam com parceiros externos de pesquisa e fabricação para produzir rapidamente o medicamento e testá-lo quanto à segurança. Eles receberam autorização acelerada do FDA sob regras destinadas a acelerar tratamentos para doenças raras.

A abordagem salvou a vida de KJ, que voltou para casa em junho, após 307 dias no hospital e precisará de tratamento contínuo.

Um medicamento idêntico nunca pode ser usado em outro paciente. E fabricar medicamentos manualmente para pacientes com doenças raras, um por um, não é viável.

Com base no tratamento de KJ

Para alcançar mais pacientes com a sua terapia de edição genética, Musunuru e Ahrens-Nicklas precisavam de encontrar uma forma de criar um medicamento que pudesse ser produzido em maior escala.

Além disso, precisavam de poder solicitar a aprovação da FDA, o padrão ouro para a segurança de medicamentos nos Estados Unidos, sem o qual a maioria das companhias de seguros não cobriria os medicamentos.

Normalmente, os desenvolvedores de medicamentos concentram-se num tratamento específico para uma doença específica, investindo milhões de dólares durante até uma década para colocar o medicamento no mercado.

Em vez disso, Musunuru e Ahrens-Nicklas trabalharam com a FDA para criar um protocolo de ensaio que lhes permitiria testar uma plataforma de medicamentos que pudesse ser personalizada para pacientes individuais.

“O poder dos números é algo real, para podermos dizer se um medicamento é eficaz”, disse Musunuru. “Se você tentasse realizar um julgamento para cada um desses sete, o custo seria proibitivo.”

Eles planejam manter os mesmos elementos-chave do tratamento: o CRISPR identificará o erro ortográfico genético e os pacientes receberão um medicamento misturado com pedaços de DNA para corrigi-lo. O gene exato alvo dependerá do distúrbio específico de cada paciente.

Eles planejam testar o medicamento em pacientes com distúrbios da ureia, que afetam a capacidade do corpo de quebrar proteínas e excretar amônia, porque essas condições têm “biomarcadores” mais visíveis, ou indicadores que mostram qual é o problema e se a terapia de edição genética ajudou.

“Medimos o que se acumula e o que está faltando”, disse Ahrens-Nicklas.

Por exemplo, KJ ​​tinha uma mutação genética que impedia seu corpo de criar uma enzima que processasse proteínas. Os médicos puderam testar prontamente se seu corpo não tinha a enzima necessária e se seus órgãos não estavam recebendo proteínas.

Depois de lhe aplicarem o tratamento personalizado, puderam ver que a contagem de enzimas tinha aumentado e que mais proteínas estavam a ser processadas.

Um novo caminho da FDA para o tratamento de doenças raras

Em um Jornal de Medicina da Nova Inglaterra No artigo que descreve seu plano, o comissário da FDA, Marty Makary, e Vinay Prasad, diretor médico e científico da agência, apontaram a terapia genética de um único paciente de KJ como um exemplo de como eles esperam que o novo protocolo ajude a expandir para alcançar mais pacientes.

A terapia de KJ foi inicialmente aprovada pelo FDA em um processo de revisão acelerado de uma semana, projetado para uso em um único paciente, normalmente aquele que está gravemente doente com uma doença ultrarara.

Prasad e Makary escreveram que “as regulamentações atuais são onerosas e desnecessariamente exigentes, fornecem proteção pouco clara aos pacientes e reprimem a inovação”.

O caso de KJ “destaca o potencial” de desenvolvimento de terapias para um único paciente em um medicamento que poderia ser modificado para tratar outras doenças raras semelhantes, escreveram eles.

“Quase 30 anos após a sequenciação do genoma humano, as terapias personalizadas estão próximas da realidade”, escreveram.

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