Medicamentos que degradam proteínas mostram-se promissores em modelos pré-clínicos

No ano passado, investigadores da Universidade da Califórnia, em Riverside, desenvolveram uma nova estratégia de “pé-de-cabra molecular” para degradar a enzima oncogénica Pin1, uma proteína que é sobre-expressa em muitos tumores, incluindo o cancro do pâncreas. Eles desenvolveram compostos que se ligam ao Pin1 e desestabilizam sua estrutura, causando sua degradação celular.

Esta abordagem não só visa diretamente as células cancerígenas, mas também aborda células de suporte tumoral, como fibroblastos e macrófagos associados ao câncer, onde o Pin1 está ativo, superando potencialmente a resistência ao tratamento imposta pelo microambiente do tumor fibroso no câncer de pâncreas.

A equipe da UCR liderada por Maurizio Pellecchia, um ilustre professor de ciências biomédicas na Faculdade de Medicina, colaborou agora com uma equipe de cientistas liderada pelo Dr. Mustafa Raoof da City of Hope em Duarte, Califórnia, para testar ainda mais esses degradadores em cânceres pancreáticos e gastrointestinais com o objetivo de desenvolver uma nova classe de terapêutica que possa “remover” proteínas prejudiciais em vez de apenas bloqueá-las.

As descobertas são publicadas na revista Oncologia de Terapia Molecular.

As equipes da UCR e da City of Hope conseguiram aprimorar seus inibidores Pin1 anteriores, melhorando a estabilidade do plasma. Posteriormente, as equipes também puderam estudar o modo de ação dos inibidores nas células cancerígenas e nos fibroblastos associados ao câncer, derivados de biópsias de pacientes na Cidade da Esperança.

Como o Pin1 regula a atividade dos oncogenes e dos supressores de tumor nas células cancerígenas e no estroma circundante, os pesquisadores estudaram a eficácia de seus novos compostos degradantes do Pin1 em um modelo de camundongo com metástases peritoneais de câncer pancreático. As metástases peritoneais são uma complicação comum e devastadora de cânceres pancreáticos, gastrointestinais e outros cânceres abdominais, para os quais existem poucos tratamentos eficazes.

“Descobrimos que esses degradadores suprimem as metástases peritoneais do câncer pancreático”, disse Pellecchia. “Portanto, acreditamos que nossos agentes poderiam ser traduzidos em terapêutica eficaz contra metástases peritoneais, não apenas no pâncreas, mas também contra outros tipos de câncer gastrointestinal e abdominal que desenvolvem metástases peritoneais”.

“Nos casos avançados de câncer colorretal e na maioria dos cânceres gástricos, as metástases peritoneais freqüentemente se desenvolvem e mostram resistência à quimioterapia sistêmica, levando a resultados significativamente piores”, disse Pellecchia, que dirige o Centro de Medicina Molecular e Translacional e ocupa a Cátedra Daniel Hays em Pesquisa do Câncer na UCR. “No câncer de pâncreas, os pacientes com metástases peritoneais têm uma sobrevida média inferior a três meses”.

Raoof, da City of Hope, disse que o câncer de pâncreas é um inimigo formidável e ceifa a maioria das vidas que afeta.

“Estudos anteriores mostraram que a segmentação do Pin1 é promissora para tornar o câncer de pâncreas mais suscetível à quimioterapia e à imunoterapia, mas eram necessários medicamentos mais potentes para tradução na clínica”, disse ele. “Como um dos principais centros de pesquisa do câncer de pâncreas do país, a City of Hope estava ansiosa para fazer parceria com a equipe do Dr. Pellechia para testar seus inibidores Pin1 altamente potentes em modelos de camundongos. Essas descobertas demonstram atividade de prova de conceito e reforçam nosso compromisso compartilhado com o avanço de novas terapias em ensaios clínicos”.

“Estamos combinando nossa experiência complementar em biologia química e descoberta de medicamentos modernos com a experiência da Cidade da Esperança em biologia do câncer e oncologia clínica”, disse Pellecchia. “Este trabalho sinérgico e altamente colaborativo está permitindo a concepção e o avanço de estratégias terapêuticas inovadoras, como atingir o Pin1 com modalidades pioneiras.”