A proteína celular FGD3 aumenta a quimioterapia e a imunoterapia do câncer de mama, segundo estudo

Uma proteína natural que tende a ser expressa em níveis mais elevados nas células do cancro da mama aumenta a eficácia de alguns agentes anticancerígenos, incluindo a doxorrubicina, uma das quimioterapias mais utilizadas, e um medicamento pré-clínico conhecido como ErSO, relatam os investigadores. A proteína, FGD3, contribui para a ruptura das células cancerígenas destruídas por estes medicamentos, aumentando a sua eficácia e melhorando as imunoterapias anticancerígenas.

A descoberta está descrita no Jornal de Pesquisa Experimental e Clínica do Câncer.

As novas descobertas foram o resultado de experimentos envolvendo ErSO, uma droga experimental que matou 95-100% das células de câncer de mama positivas para receptores de estrogênio em um modelo da doença em camundongos.

O ErSO regula positivamente uma via celular que normalmente protege as células cancerígenas do estresse, disse David Shapiro, professor de bioquímica da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, que liderou o novo trabalho com o estudante de graduação de Illinois, Junyao Zhu. Mas quando essa via de proteção é intensificada, o sistema dá errado.

“A maioria dos medicamentos anticâncer inibem algo que a célula precisa para sobreviver e impedem o crescimento da célula ou, em alguns casos, fazem com que ela morra de uma forma ordenada chamada apoptose”, disse Shapiro. “Mas o ErSO faz exatamente o oposto. Ele superativa a via celular e as células cancerígenas literalmente incham e se rompem.”

Shapiro e o professor de química da U. of I. Paul Hergenrother descobriram o ErSO pela primeira vez e relataram sobre ele em 2021. No novo estudo, eles queriam entender melhor como o ErSO funcionava, identificando as proteínas celulares que desempenham um papel na “tomada de decisões de vida ou morte para as células”, disse Shapiro.

Para fazer isso, eles testaram a droga contra linhas celulares de câncer de mama, cada uma das quais teve um de seus 18 mil genes deletados. Se um gene eliminado prejudicasse a eficácia de um medicamento – neste caso o ErSO – era um sinal de que esse gene desempenhava um papel na via de eliminação do cancro do medicamento.

O duplo papel do FGD3 nas células cancerígenas

“O principal alvo da triagem com ErSO foi o gene desta proteína pouco estudada chamada FGD3”, disse Shapiro. “Então, manipulamos os níveis de FGD3 nas células cancerígenas e vimos que isso realmente controlava se o ErSO poderia matar as células. E em uma série de experimentos importantes, Zhu mostrou que o FGD3 enfraquece a arquitetura da célula.”

Quando não está sob ataque de quimioterapia ou outras terapias anticancerígenas, o FGD3 torna as células cancerígenas mais flexíveis, permitindo-lhes mover-se e mudar a sua forma, facilitando a sua migração e provavelmente aumentando o seu potencial de metástase, disseram os investigadores. Mas quando uma droga como o ErSO ou a doxorrubicina perturba as células cancerígenas, o FGD3 causa a ruptura das células cancerígenas inchadas.

Esta ruptura espalha o conteúdo da célula, alertando o sistema imunológico do corpo, que envia células assassinas naturais e macrófagos para terminar o trabalho, disse Shapiro.

Testando FGD3 em organoides e modelos animais

Os experimentos foram conduzidos em cultura de células 2D e em “organóides derivados de pacientes com câncer de mama” 3D, que imitam mais de perto o ambiente do tumor, disse Shapiro. O coautor do estudo, Dr. Olufunmilayo Olopade, diretor do Centro de Genética Clínica do Câncer e Saúde Global da Universidade de Medicina de Chicago, desenvolveu os organoides.

“O trabalho de vários laboratórios mostrou que esses organoides podem reter o mesmo padrão de produção de proteínas que ocorre no tumor original”, disse Shapiro.

A equipe também testou o papel do FGD3 em um modelo de câncer de mama humano em camundongos e encontrou o mesmo padrão: níveis mais elevados de FGD3 aumentaram o poder de matar do ErSO.

Implicações para a imunoterapia e os resultados dos pacientes

“Uma das coisas que vimos foi que o FGD3 aumentou dramaticamente o movimento para a membrana da célula cancerosa de uma proteína que estimula as células assassinas naturais a atingirem uma célula cancerosa para destruição”, disse Shapiro.

“Isso tem o potencial de melhorar a imunoterapia para o câncer e de reduzir as doses de medicamentos tóxicos que você precisa usar. Isto é especialmente importante no câncer de mama porque a imunoterapia teve sucesso limitado contra tumores sólidos, como o câncer de mama”.

A equipa de investigação também analisou um vasto conjunto de dados sobre o cancro da mama humano, procurando padrões entre os níveis de FGD3 e as respostas a vários agentes quimioterápicos.

“Descobrimos que, com todos os tipos de quimioterapia e todas as classes de cancro da mama, existe uma correlação muito elevada entre o nível de FGD3 e se o paciente responde favoravelmente à quimioterapia”, disse Shapiro. “Aqueles com um nível elevado são altamente responsivos; aqueles com um nível baixo são pouco responsivos. Isso nos permitirá identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem desses tipos de terapias contra o câncer”.

“Tentaremos expandir o FGD3 para um contexto mais amplo, para mostrar se ele também desempenha um papel em outros tipos de câncer e em terapias contra o câncer”, disse Zhu.

“Este é um bom exemplo de como um estudo científico que começa com um objetivo pode se ampliar em direções inesperadas”, disse Shapiro. “Começamos com a questão de como o nosso composto funcionava e depois percebemos que este é um caminho comum partilhado por uma série de medicamentos anti-cancerígenos.”