Novo método para rastrear a progressão da doença de Alzheimer e demências relacionadas com base em alterações cerebrais metabólicas e vasculares

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana desenvolveram um diagnóstico altamente sensível que prevê o estágio de demência de uma pessoa com base em alterações neurovasculares e metabólicas. Eles publicaram recentemente suas descobertas em Alzheimer e Demência.

Anos antes de uma pessoa apresentar os primeiros sintomas de demência ou doença de Alzheimer, os cientistas dizem que há um desequilíbrio no metabolismo energético e no fluxo sanguíneo no cérebro – especificamente em regiões ligadas à memória, cognição e aprendizagem.

A equipe de pesquisa da IU – liderada por Paul Territo, Ph.D., professor de medicina, e Juan Antonio K. Chong Chie, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado – estudou como a perfusão cerebral, que é o fluxo de sangue para o cérebro, e o metabolismo da glicose, que é como o corpo se decompõe e armazena glicose para obter energia, mudam em dezenas de regiões do cérebro em mais de 400 pacientes humanos. Eles descobriram que o metabolismo e a perfusão no cérebro podem ficar desregulados já 20 anos antes de um diagnóstico clínico de demência ou alterações no comprometimento cognitivo.

Os pesquisadores desenvolveram anteriormente este novo método para analisar tomografias cerebrais de perfusão e metabolismo de modelos animais desenvolvidos pelo Centro de Desenvolvimento e Avaliação de Organismos Modelo para Doença de Alzheimer de Início Tardio (MODEL-AD). Eles descobriram que o metabolismo e a perfusão foram alguns dos primeiros processos biológicos que se tornaram desregulados na progressão da doença de Alzheimer e da demência – potencialmente muito antes do acúmulo de placas amilóides e emaranhados de tau, duas características principais do distúrbio neurodegenerativo.

No estudo recente, a equipe investigou o metabolismo cerebral usando exames PET e o fluxo sanguíneo usando exames de ressonância magnética de 403 humanos do banco de dados da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer e rastreou as alterações neurovasculares e metabólicas ao longo do curso da doença. Eles confirmaram essas descobertas por meio de assinaturas genéticas e testes cognitivos clínicos.

“Nossos dados indicam que a inflamação desempenha um papel importante no início, o que leva a danos metabólicos e vasculares”, disse Territo. “Este trabalho confirmou que o que sugerimos nos ratos também ocorre em humanos. Somos capazes de observar desde as fases iniciais da doença de Alzheimer e da demência relacionada até a doença avançada.

“Essa abordagem permite a avaliação da progressão da doença e pode ser usada para estratificação de pacientes e para monitorar a resposta terapêutica. Se analisarmos regiões cerebrais que apresentam perturbações neurometabólicas e vasculares e, em seguida, administrarmos um medicamento que atenue essas perturbações, deveremos ver uma regressão desses processos, juntamente com menos assinaturas inflamatórias e melhorias na cognição”.

O grupo de pacientes que a equipe estudou foi clinicamente diagnosticado em todo o espectro da doença para demência e condições de memória, que incluem comprometimento cognitivo leve precoce, cognitivo normal, comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo leve tardio e doença de Alzheimer.

O laboratório desenvolveu uma estrutura para avaliar a desregulação neurometabólica e vascular no cérebro dos pacientes – a mesma abordagem usada em modelos animais. Esta abordagem divide o processo em quatro fases diferentes de alterações no metabolismo e na perfusão que se alinham estreitamente com a progressão da doença, disse Territo. Estas variam desde a diminuição do metabolismo e aumento do fluxo sanguíneo na fase inicial até diminuições no metabolismo e no fluxo sanguíneo na fase final da doença de Alzheimer.

“O que observamos tanto em modelos animais como em humanos é que, à medida que progredimos em todo o espectro da doença”, disse Territo, “você cai num dos quatro diferentes estados neurometabólicos e vasculares, e estes estados e as suas trajetórias são específicos para cada região”.

Territo disse que a equipe descobriu que entre as 59 regiões do cérebro avaliadas nos pacientes, algumas regiões eram mais suscetíveis e progrediam mais rapidamente em direção à doença, enquanto outras eram mais resistentes e progrediam mais lentamente. As regiões associadas à memória, aprendizagem e cognição, acrescentou, foram afetadas primeiro e menos tolerantes à desregulação neurometabólica e vascular. Eles também descobriram que a progressão da doença varia de acordo com o sexo; as mulheres progridem mais rapidamente na doença em comparação com os homens.

Além disso, estas alterações alinharam-se com assinaturas genéticas – conjuntos específicos de genes recolhidos através de amostras de sangue que classificam doenças – e testes clínicos cognitivos dos pacientes, disse Chong Chie, que também verificou semelhanças com os seus estudos em modelos animais.

A seguir, os pesquisadores estudarão como diferentes regiões do cérebro se comunicam e se conectam após sofrerem alterações metabólicas e vasculares.

“Nossa análise diz que o cérebro sofre esses déficits, mas o que não diz é como o cérebro está estruturado e como essas estruturas mudam com a doença”, disse Territo. “Em seguida, nosso objetivo será responder a essas perguntas, e isso também nos permitirá ajudar a estratificar a população de pacientes. É apenas uma questão de olhar para isso de uma forma única que outros ainda não fizeram.”