Modelo de IA prevê toxicidade de drogas usando diferenças entre modelos animais e humanos

No Reino Unido, houve um caso em que o TGN1412, uma imunoterapia em desenvolvimento, desencadeou uma tempestade de citocinas poucas horas após a administração em humanos, levando à falência de múltiplos órgãos. Outro exemplo, o Aptiganel, um candidato a medicamento para AVC, também foi altamente eficaz em animais, mas foi descontinuado em humanos devido a efeitos colaterais como alucinações e sedação. Medicamentos considerados seguros em testes pré-clínicos podem ser fatais em ensaios clínicos em humanos.

Uma tecnologia baseada em aprendizado de máquina foi desenvolvida para aprender essas diferenças e identificar preventivamente medicamentos potencialmente perigosos antes dos ensaios clínicos.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Sanguk Kim do Departamento de Ciências da Vida e da Escola de Pós-Graduação em Inteligência Artificial da POSTECH, juntamente com o Dr. Minhyuk Park e o Sr. Woomin Song do Departamento de Ciências da Vida, e o Sr.

O estudo está publicado on-line em eBioMedicina.

Durante o desenvolvimento de novos medicamentos, aqueles que passam nos testes pré-clínicos muitas vezes apresentam toxicidade inesperada em humanos. Esta questão surge de diferenças nas respostas biológicas entre humanos e animais. Por exemplo, o chocolate é geralmente seguro para humanos, mas tóxico para cães. Da mesma forma, um medicamento seguro para ratos não significa necessariamente que seja seguro para humanos.

Até à data, esta “diferença entre espécies” tem sido uma das principais razões para o fracasso no desenvolvimento de novos medicamentos.

A equipe de pesquisa se concentrou na “Diferença Genótipo-Fenótipo (GPD)”, as diferenças biológicas entre células, camundongos e humanos. Eles analisaram como os genes alvo de drogas funcionam de maneira diferente em humanos e em modelos pré-clínicos, concentrando-se em três fatores principais: primeiro, o impacto da perturbação do gene na sobrevivência (essencialidade); segundo, o padrão de expressão genética em diferentes tecidos; e terceiro, a conectividade dos genes dentro das redes biológicas.

A validação utilizando dados de 434 medicamentos perigosos e 790 medicamentos aprovados revelou que as características da GPD estavam significativamente associadas à falha do medicamento devido à toxicidade em humanos. O poder preditivo foi significativamente melhorado em relação à dependência de dados químicos de medicamentos, com a área sob a curva (AUPRC1) aumentando de 0,35 para 0,63 e a área sob a curva (AUROC2) aumentando de 0,50 para 0,75.

O modelo de IA desenvolvido demonstrou desempenho preditivo superior em comparação com modelos de última geração existentes.

Além disso, demonstrou praticidade na “validação cronológica”, que alerta os usuários sobre medicamentos que podem ser retirados do mercado devido à toxicidade. Depois de treinar o modelo de previsão apenas com dados de medicamentos até 1991, ele previu corretamente os medicamentos que seriam retirados do mercado após 1991, alcançando 95% de precisão.

A importância deste estudo é que ele preenche a “lacuna de tradução” entre os ensaios pré-clínicos e clínicos, quantificando diferenças biológicas em células, modelos animais pré-clínicos e humanos.

As empresas farmacêuticas podem reduzir os custos e o tempo de desenvolvimento selecionando candidatos de alto risco antes dos ensaios clínicos, ao mesmo tempo que melhoram a segurança dos pacientes. Espera-se que a eficácia do modelo aumente à medida que dados e anotações mais relevantes se acumulam.

O professor Sanguk Kim afirmou: “Esta é a primeira tentativa de incorporar diferenças nas relações genótipo-fenótipo para a previsão da toxicidade de medicamentos. Nossa estrutura permite a identificação precoce de medicamentos de alto risco no desenvolvimento clínico”.

Ele acrescentou: “Esta abordagem é promissora para reduzir custos de desenvolvimento, melhorar a segurança do paciente e aumentar a taxa de sucesso de aprovações terapêuticas.

Os co-autores Dr.