Como o câncer colorretal evita a imunoterapia usando uma barreira dupla

O câncer colorretal é uma das principais causas de morte por câncer em todo o mundo. Nos últimos anos, as imunoterapias – tratamentos que reativam o sistema imunitário para atacar as células tumorais – transformaram o tratamento de muitos tipos de cancro. No entanto, a maioria dos pacientes com câncer colorretal metastático não responde a esses tratamentos.

Um estudo liderado pelos Drs. Eduard Batlle e Alejandro Prados (ambos do IRB Barcelona e membros do CIBERONC), juntamente com o Dr. Holger Heyn, do CNAG, esclarecem os mecanismos que limitam a eficácia destes tratamentos e sugerem estratégias para melhorá-la.

Publicado em Genética da Naturezao estudo revela como, através de um hormônio chamado TGF-β, os tumores colorretais constroem uma barreira dupla que impede que as células do sistema imunológico atuem contra o câncer.

Por um lado, o TGF-β impede que um número suficiente de linfócitos T (as células responsáveis ​​pela eliminação das células cancerosas) cheguem ao tumor a partir do sangue. Por outro lado, bloqueia a expansão das poucas células T que conseguem infiltrar-se no tumor.

“Nosso trabalho mostra que os tumores se defendem contra as imunoterapias, manipulando seu ambiente para retardar a resposta imunológica em duas frentes. Compreender esta linguagem de comunicação entre o tumor e o sistema imunológico abre a porta para o desenho de estratégias que podem desativar essas defesas e, assim, melhorar a eficácia da imunoterapia”, explica o Dr. Eduard Batlle, professor pesquisador do ICREA, chefe do Laboratório de Câncer Colorretal do IRB Barcelona, ​​​​e pesquisador do CIBERONC.

“Ao sequenciar células individuais dentro do microambiente tumoral, conseguimos caracterizar os principais atores afetados pelo TGF-β”, explica o Dr. Holger Heyn, líder do grupo de genômica de célula única no CNAG e professor de pesquisa do ICREA.

“Aplicando tecnologia de ponta, observamos como o TGF-β bloqueia a eficácia da imunoterapia e identificamos novos alvos terapêuticos para melhorar os tratamentos do câncer colorretal”.

A experiência da equipe do CNAG em tecnologias unicelulares, imunologia celular e análise de dados foi fundamental para descobrir como o TGF-β bloqueia o sistema imunológico no câncer colorretal metastático.

Duas barreiras que bloqueiam as defesas

O estudo combina modelos experimentais de metástase em camundongos com análises de tumores de pacientes. Os investigadores procuraram compreender como o TGF-β medeia a resistência à imunoterapia, um fenómeno que já tinham observado anteriormente.

O que observaram neste estudo é que o TGF-β atua como um sinal de “proibição de entrada”: impede que células T capazes de atacar o tumor circulem no sangue. Simultaneamente, modifica células chamadas macrófagos para produzir uma proteína, a osteopontina, que por sua vez retarda a multiplicação das poucas células T que conseguem infiltrar-se na metástase. A combinação de ambas as ações torna o tumor praticamente invisível ao sistema imunológico.

“Nos nossos modelos experimentais, quando bloqueámos a ação do TGF-β, as células imunitárias conseguiram entrar massivamente no tumor e recuperar a capacidade de ataque”, explica a Dra. Ana Henriques, primeira autora do artigo.

“Além disso, ao combinar esse bloqueio com a imunoterapia, observamos respostas antitumorais muito potentes”, acrescenta a Dra. Maria Salvany, também coautora.

Novas estratégias terapêuticas

Embora existam ensaios clínicos para inibidores de TGF-β, o uso desses medicamentos em pacientes é atualmente limitado devido aos seus efeitos colaterais. Este estudo sugere que estratégias alternativas, como o bloqueio dos mecanismos ativados pelo TGF-β – incluindo a produção de osteopontina – poderiam alcançar um efeito semelhante.

“De qualquer forma, essas alternativas precisarão ser avaliadas em ensaios clínicos, e sempre em combinação com imunoterapia”, comenta o Dr. Eduard Batlle.

“Compreender este circuito permite-nos procurar soluções mais seguras e seletivas. O objetivo final das imunoterapias, que hoje só funcionam num pequeno grupo de pacientes, é poder beneficiar também a maioria das pessoas com cancro colorretal metastático”, conclui o Dr. Prados, anteriormente no IRB Barcelona e agora investigador na Universidade de Granada.