O diabetes materno tipo 1 pode proteger as crianças através de alterações epigenéticas

O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico destrói as células beta produtoras de insulina do próprio corpo no pâncreas, deixando os pacientes com uma dependência vitalícia de insulina externa.

Crianças cujos pais ou irmãos têm diabetes tipo 1 têm um risco 8 a 15 vezes maior de desenvolverem a doença autoimune. No entanto, este risco não está distribuído uniformemente: o filho de uma mãe com diabetes tipo 1 tem um risco menor de desenvolver diabetes tipo 1 do que uma criança cujo pai ou irmão tem diabetes tipo 1.

O risco difere dependendo do membro da família afetado

Curiosamente, a suscetibilidade genética ao diabetes tipo 1 demonstrou ser comparável entre os filhos de mães e os filhos de pais com diabetes tipo 1. Portanto, os investigadores suspeitaram que a programação epigenética no início da vida pode ser um mecanismo chave através do qual a diabetes tipo 1 materna confere um efeito protector.

Mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA, determinam quais genes serão lidos e expressos. Ao alterar os padrões de metilação do ADN, as influências ambientais no útero, como o tabagismo da mãe, condições médicas, stress ou dieta, podem ter efeitos de longo alcance na saúde de uma criança, ligando ou desligando genes no início da vida e mais tarde na vida.

Assim, as condições ambientais específicas no útero de uma mãe com diabetes tipo 1, o chamado ambiente intrauterino, podem influenciar o risco da criança para a autoimunidade das ilhotas através de modificações epigenéticas.

Alterações na metilação do sangue nos genes de risco T1D parecem proteger contra a autoimunidade das ilhotas

“Observamos alterações na metilação do DNA em vários genes de suscetibilidade ao diabetes tipo 1 em crianças nascidas de mães com diabetes tipo 1”, diz a professora Sandra Hummel, pesquisadora do Instituto Helmholtz de Munique para Pesquisa em Diabetes e última autora do estudo.

Sua equipe investigou como o diabetes tipo 1 materno influencia o epigenoma da criança. Num novo estudo de associação ao nível do epigenoma, identificaram que a diabetes tipo 1 materna está associada a marcas epigenéticas específicas sob a forma de metilação do ADN na criança. Estas alterações parecem afectar a expressão de vários genes envolvidos na função imunitária.

O artigo está publicado na revista Metabolismo da Natureza.

Os pesquisadores examinaram amostras de sangue de 1.752 crianças com cerca de dois anos de idade das coortes BABYDIAB, BABYDIET e POInT. Todas as crianças incluídas tinham um risco genético aumentado para diabetes tipo 1. Eles compararam os padrões de metilação do DNA de 790 crianças com e 962 crianças sem mãe afetadas por diabetes tipo 1 para identificar diferenças ligadas ao diabetes materno.

“Nosso estudo identificou numerosas localizações genéticas diferencialmente metiladas, predominantemente no agrupamento de genes HOXA e na região MHC nos filhos de mães com diabetes tipo 1. A região MHC é conhecida por conferir a maior suscetibilidade genética e resistência ao diabetes tipo 1. Observamos que as mudanças epigenômicas nessas crianças foram associadas à expressão de 15 genes de suscetibilidade ao diabetes tipo 1”, explica o Dr. Raffael Ott, cientista-chefe do Institute of Diabetes Research e primeiro autor do estudo.

Usando 34 posições diferencialmente metiladas em loci de suscetibilidade ao diabetes tipo 1 que melhor refletiam a exposição ao diabetes tipo 1 materno, os pesquisadores criaram um escore de propensão à metilação. Testando esta pontuação em crianças sem mãe com diabetes tipo 1, descobriram que aquelas que desenvolveram autoimunidade das ilhotas tinham pontuações significativamente mais baixas, indicando menos modificação epigenética protetora.

Estas descobertas sugerem que factores ambientais podem modular o risco de autoimunidade das ilhotas através de alterações epigenéticas nos principais genes de susceptibilidade.

Avanço na pesquisa sobre proteção materna contra diabetes tipo 1

Num projecto seguinte liderado por Sandra Hummel, os investigadores analisarão mais de perto a protecção relativa das crianças nascidas de mães com diabetes tipo 1.

Juntamente com o professor Ezio Bonifacio e colegas do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden da Universidade de Tecnologia da TU Dresden, a equipe pretende identificar quais genes de suscetibilidade ao diabetes tipo 1 são modulados epigeneticamente pelo diabetes tipo 1 materno e se efeitos epigenéticos semelhantes ocorrem em crianças nascidas de mães com diabetes gestacional.

Em colaboração com outros investigadores da Helmholtz Munich, o projeto também irá explorar potenciais biomarcadores proteicos e metabolómicos ligados aos padrões de metilação do ADN e como estas alterações moleculares contribuem para a proteção contra a autoimunidade das ilhotas.

Para tal, analisarão amostras biológicas recolhidas nos ensaios GPPAD, nas coortes BABYDIAB e BABYDIET e no estudo Fr1da.