Sinal de transporte anormal no gene mutante UBTF impulsiona leucemia mieloide aguda de alto risco

A leucemia mieloide aguda causada por duplicações em tandem no gene UBTF (UBTF-TD AML) é um câncer pediátrico de alto risco que necessita urgentemente de novas opções terapêuticas. Para entender melhor esta doença e como tratá-la, os cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital estudaram o que estava causando o comportamento anormal do UBTF-TD.

Eles revelaram como o segmento genético duplicado no gene UBTF dá à proteína resultante um sinal de transporte anormal. Foi demonstrado que este sinal atua como um identificador para a proteína de transporte Exportin-1, que posiciona o UBTF-TD em genes específicos associados à LMA, conduzindo sua expressão anormal. A inibição da Exportina-1 mostrou-se promissora como uma nova estratégia para tratar a LMA UBTF-TD. As descobertas foram publicadas hoje em Descoberta do câncer de sangue.

O UBTF-TD impulsiona um subtipo de LMA conhecido entre os médicos por resistência ao tratamento e recaída. Trabalhos anteriores do co-autor Jeffery Klco, MD, PhD, Departamento de Patologia de St. Jude, revelaram como o UBTF-TD desempenhou um papel na superexpressão do oncogene no câncer e descobriu sua suscetibilidade aos inibidores de Menin. A nova pesquisa leva o trabalho mais longe, investigando o mecanismo central da UBTF-TD AML e descobrindo outro alvo para potencial desenvolvimento terapêutico.

“Em um curto período de tempo, passamos da identificação de um novo subtipo molecular de LMA de alto risco para a nomeação de múltiplas estratégias terapêuticas baseadas em mecanismos”, disse Klco. “Este estudo recente destaca o poder da colaboração entre laboratórios com diferentes áreas de especialização”.

Exportin-1 captura sinal de localização nuclear UBTF-TD desonesto

Usando análises genômicas, proteômicas, estruturais e funcionais em modelos laboratoriais e pré-clínicos, Klco e o co-autor Richard Kriwacki, PhD, Departamento de Biologia Estrutural de St. Jude, exploraram as novas interações de proteínas com UBTF-TD que podem estar por trás dos padrões de ligação ao DNA anteriormente observados para caracterizar molecularmente UBTF-TD AML.

Os pesquisadores notaram que o UBTF-TD estava interagindo inesperadamente com proteínas que facilitam o transporte para fora do núcleo, como a Exportina-1. Uma investigação mais aprofundada revelou que a proteína alterada abrigava um sinal de transporte desonesto para a Exportina-1.

“Identificamos que muitas dessas duplicações em tandem convergiram para uma região que deu origem a uma sequência de aminoácidos muito específica”, explicou o co-autor Juan Barajas, PhD, Departamento de Patologia de St. “Eles eram heterogêneos em sua composição exata, mas todos pareciam um sinal de exportação nuclear. Essa foi a nossa primeira pista para descobrir esse mecanismo.”

“Uma vez que os dados proteômicos sugeriram que o UBTF com duplicações em tandem estava se ligando à Exportina-1, projetamos experimentos para sondar diretamente a ligação e a estrutura da proteína, usando componentes purificados”, disse o coautor Aaron Phillips, PhD, Departamento de Biologia Estrutural de St. “Todas as duplicações em tandem que testamos perturbam a estrutura dobrada de parte da proteína, permitindo a exposição da sequência de aminoácidos que se liga à Exportina-1.”

Trabalhos posteriores revelaram que a Exportina-1 estava agarrando o sinal de exportação nuclear não natural como uma alça e direcionando o UBTF-TD para genes encontrados desregulados na LMA UBTF-TD, conduzindo sua superexpressão, em vez de fora do núcleo, como a função típica da Exportina-1. Eles confirmaram isso interrompendo a interação usando inibidores da Exportina-1, que reduziram tumores em modelos derivados de pacientes. O estudo oferece uma rota potencial para reforçar as opções terapêuticas para UBTF-TD AML.

“Este estudo exemplifica o valor da colaboração transdisciplinar entre biólogos estruturais e biólogos translacionais do câncer”, disse Kriwacki.

“Embora tenhamos obtido insights iniciais sobre novas abordagens para o tratamento de LMAs que abrigam UBTF-TD, a continuação dos estudos sobre outras biomoléculas presentes em conjuntos de UBTF-TD/Exportin-1 pode permitir um direcionamento terapêutico ainda mais específico no futuro.”