Gene CEP76 esclarece causa de distúrbios raros de ciliopatia

Um estudo liderado pela Northwestern Medicine identificou mutações no gene CEP76 como uma nova causa de ciliopatias, lançando luz sobre um grupo complexo de doenças que afetam vários sistemas do corpo, de acordo com um estudo publicado na revista. Avanços da Ciência.

As ciliopatias, um grupo de doenças genéticas, são causadas por defeitos na estrutura ou função dos cílios, minúsculas organelas semelhantes a cabelos encontradas em quase todas as células do corpo. Esses cílios atuam como centros sensoriais e de sinalização, desempenhando papéis críticos no desenvolvimento, manutenção dos tecidos e processos fisiológicos. Quando funcionam mal, interrompem a sinalização e o transporte celular, levando a efeitos generalizados em vários sistemas orgânicos.

“Durante centenas de anos, pensamos que os cílios não faziam nada de importante”, disse Erica Davis, Ph.D., professora de Pediatria e de Biologia Celular e do Desenvolvimento, autora sênior do estudo.

“Acontece que eles são tão críticos para o desenvolvimento e a homeostase porque é assim que as células conversam entre si durante o desenvolvimento inicial, durante os processos regenerativos e como sentem o seu ambiente extracelular. Se os cílios não estiverem funcionando, muitas coisas podem dar errado.”

No estudo, os investigadores descobriram variantes do CEP76 em oito indivíduos não aparentados que apresentavam uma série de sintomas, incluindo atrasos no desenvolvimento neurológico, problemas de visão e outros problemas multissistêmicos.

Usando células derivadas de pacientes e modelos de peixe-zebra, Davis e seus colaboradores observaram formação defeituosa de cílios, cílios encurtados e arquitetura interrompida na zona de transição – uma porta de entrada essencial para o tráfego molecular dentro e fora do cílio. Esses defeitos estavam ligados ao transporte prejudicado de proteínas ao longo do cílio.

Em seguida, usando proteômica para mapear a rede de interação do CEP76, os investigadores encontraram parceiros conhecidos CCP110 e CEP97, e novos parceiros de interação ALMS1 (a causa genética da Síndrome de Alström) e LUZP1, um novo gene candidato à ciliopatia.

“O CEP76 não estava anteriormente associado a nenhuma condição humana”, disse Kamal Khan, Ph.D., associado de pós-doutorado no laboratório Davis e primeiro autor do estudo.

“Demonstramos tanto nas células dos pacientes quanto no peixe-zebra que quando o CEP76 está ausente, a formação de cílios é interrompida e o transporte dentro dos cílios é prejudicado”.

A melhor compreensão científica das bases genéticas das ciliopatias oferece esperança para as famílias afetadas por estas condições raras e muitas vezes debilitantes, disse Davis.

“Ao compreender as funções específicas de cada proteína e identificar outras com funções semelhantes, podemos interpretar melhor os mecanismos da doença e prever quais indivíduos podem ter causas genéticas relacionadas”, disse Davis, que também é Ann Marie e Francis Klocke, MD Research Scholar no Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago.

“Então podemos começar a pensar no direcionamento terapêutico de genes e proteínas semelhantes que realizam tarefas semelhantes”.

Com base nestas descobertas, Davis disse que ela e o seu laboratório estão a planear estudar porque é que as mesmas variantes genéticas podem manifestar-se de forma diferente em cada criança e identificar potenciais alvos de tratamento.

“Algo que me fascinou nas ciliopatias durante duas décadas foi o que faz com que as pessoas afetadas pareçam diferentes umas das outras? Porque é que as suas doenças progridem de forma diferente? Porque é que os pais podem olhar para os seus dois filhos afetados com a mesma causa genética e ver que são completamente diferentes? Podemos abordar isto do ponto de vista genético, observando outras variações no genoma que podem estar a influenciar estas diferenças”, disse Davis.