Mudanças no número de cópias do DNA ajudam o melanoma a desenvolver resistência à imunoterapia, segundo estudo

Um estudo liderado por investigadores do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center revela como o melanoma, a forma mais mortal de cancro da pele, evolui para resistir à imunoterapia e identifica uma estratégia potencial para prevenir ou reverter essa resistência.

A equipe descobriu que os tumores de melanoma recidivantes frequentemente adquirem variantes do número de cópias do DNA genômico, que excluem ou amplificam seções do DNA. Estas variantes afectam frequentemente genes que controlam a capacidade de autodestruição das células cancerígenas em resposta a danos causados ​​por ataques imunitários. O efeito cumulativo das alterações no número de cópias, muitas vezes envolvendo múltiplos genes de morte celular, permite que as células cancerígenas sobrevivam aos ataques imunológicos, levando à recaída ou ao crescimento dos tumores meses ou anos após a redução tumoral induzida pela terapia inicial.

As descobertas, publicadas na revista Imunidadesugerem que tornar as células tumorais mais propensas à autodestruição após ataques imunológicos poderia ajudar a manter ou restaurar a eficácia dos inibidores do ponto de controle imunológico, uma forma amplamente utilizada de imunoterapia contra o câncer.

“Os estudos sobre como os genomas do câncer evoluem para adquirir resistência às terapias geralmente se concentram em mutações pontuais ou de pequena escala”, disse o Dr. Roger Lo, professor de medicina, dermatologia e farmacologia molecular e médica na Escola de Medicina David Geffen da UCLA e autor sênior do estudo. “Este estudo destaca como mutações em grande escala, incluindo alterações no número de cópias genéticas, podem ser uma forma eficiente de evolução do câncer”.

A resistência à imunoterapia, especialmente aos inibidores do ponto de controle imunológico, continua sendo um dos maiores desafios no tratamento do câncer. Embora muitos pacientes com melanoma respondam inicialmente bem aos inibidores de checkpoint, 40-60% eventualmente apresentam recaída à medida que o câncer se adapta e se torna resistente.

Para compreender como os tumores se tornam resistentes ao longo do tempo, os investigadores analisaram amostras de tumores de pacientes antes e depois de terem sofrido uma recaída após o tratamento com inibidores do ponto de controlo imunitário. Eles também analisaram tumores de cirurgias seguidas de terapia adjuvante em pontos de controle e, posteriormente, de biópsias em recorrências. Eles combinaram a análise de dados derivados de tumores de pacientes com análises de estudos de triagem publicados destinados a definir todos os genes de resistência à imunoterapia contra o câncer, bem como análises de cultura de células e modelos de camundongos desenvolvidos pela equipe da UCLA.

A equipe então testou se a sensibilização farmacológica dos tumores à morte celular programada ou à apoptose ressensibilizaria os tumores à imunoterapia. Em ambos os modelos de linhagem celular e de camundongo, a redução do limiar apoptótico das células tumorais restabeleceu a capacidade das células T ou do sistema imunológico assassino de induzir a apoptose das células cancerígenas. Num modelo de melanoma em ratos, a equipa da UCLA foi capaz de prevenir recidivas tumorais se um medicamento pró-apoptótico fosse adicionado para tratar tumores residuais que tivessem respondido à imunoterapia.

“Essas descobertas apontam para uma estratégia terapêutica preventiva promissora”, disse o Dr. Lo, que é membro do Centro Compreensivo de Câncer Jonsson da UCLA Health. “Se pudermos intervir precocemente para atingir células cancerosas resistentes incipientes em tumores residuais, poderemos ser capazes de estender a durabilidade efetiva da imunoterapia em pacientes com melanoma”.

O estudo também revela a importância de acompanhar a evolução do tumor no nível unicelular. Usando o sequenciamento do genoma completo de uma única célula, a equipe descobriu que algumas das alterações genéticas relacionadas à resistência já estavam presentes em pequenos subconjuntos de células tumorais antes do início do tratamento.

Além disso, os tumores recidivantes contêm subclones heterogêneos com permutações distintas de variações críticas no número de cópias do DNA. As variações do número de cópias genômicas contribuem para a resistência mesmo antes do início da terapia e alimentam a seleção natural para a evolução da resistência após o início da terapia. Para alguns pacientes, uma abordagem de esperar para ver ou de monitoramento durante a remissão pode não ser a ideal.

A pesquisa futura se concentrará na expansão das análises para incluir mais pacientes, modelos experimentais e técnicas genômicas adicionais. O desenvolvimento de um ensaio clínico destinado a reduzir a taxa de recaídas é outro objetivo.

Os co-autores do estudo são Mingming Wu, pesquisador de pós-doutorado na UCLA, Shiyue (Sabrina) Yang, candidato ao doutorado na UCLA, Zhentao Yang, cientista do projeto na divisão de dermatologia da UCLA Health, e Jian Fan, pesquisador de pós-doutorado na UCLA Health. Outros autores da UCLA são Shirley H. Lomeli, Prashanthi Dharanipragada, Gatien Moriceau, Robert Damoiseaux e Sixue Liu. Outros coautores incluíram colaboradores do Vanderbilt-Ingram Cancer Center e do California Pacific Medical Center.