A pesquisa BRCA2 revela um novo mecanismo por trás da quimiorresistência
Os investigadores descobriram que a perda de uma segunda proteína, a FIGNL1, permite que as células cancerígenas sem BRCA2 restaurem a reparação do ADN, recarregando o RAD51 em cadeias de ADN quebradas. Normalmente, o BRCA2 ajuda a colocar o RAD51 nas quebras do DNA para orientar a reparação, mas sem o BRCA2 este processo falha, deixando as células sensíveis à quimioterapia. Surpreendentemente, quando BRCA2 e FIGNL1 estão ausentes, o complexo MMS22L-TONSL intervém para recarregar o RAD51 e restaurar o reparo do DNA – tornando as células quimiorresistentes. Esta descoberta pode ajudar os cientistas a conceber novas formas de bloquear a resistência aos medicamentos contra o cancro. Crédito: Raviprasad Kuthethur
Um dos maiores desafios no tratamento do cancro é a quimiorresistência: os tumores que inicialmente respondem bem à quimioterapia tornam-se resistentes com o tempo. Quando isso acontece, as opções de tratamento costumam ser limitadas.
Uma equipe de pesquisa liderada por Arnab Ray Chaudhuri, do Departamento de Genética Molecular do Instituto do Câncer Erasmus MC, descobriu agora um mecanismo pelo qual os tumores deficientes em BRCA2 desenvolvem essa resistência. As proteínas BRCA2 e FIGNL1 parecem ter uma função diferente da suposta anteriormente.
“Essas descobertas mudam o paradigma do pensamento”, diz Ray Chaudhuri. A equipe também identificou formas de reverter ou prevenir a resistência.
O artigo está publicado na revista Ciência.
Quimiorresistência
BRCA2 é uma proteína que desempenha um papel crucial na reparação de quebras tóxicas na cadeia dupla do DNA através de um processo denominado recombinação homóloga (HR). Em pessoas com mutação BRCA2, esse mecanismo não funciona adequadamente, resultando em rupturas não reparadas e causando danos ao DNA. A consequência é um risco significativamente aumentado de câncer de mama, ovário ou próstata.
Para tratar tumores com mutação BRCA2, quimioterapias direcionadas, como inibidores de PARP, são comumente usadas. Este tipo de quimioterapia bloqueia outro mecanismo de reparação do ADN: a reparação de cadeia simples. Como as células cancerígenas sem BRCA2 não conseguem reparar quebras de ADN através da HR, elas dependem desta via alternativa para sobreviver. Quando essa via é bloqueada, as células cancerígenas morrem.
No entanto, os tumores com mutação BRCA2 podem contornar esta estratégia. Muitas vezes, após vários meses ou anos, os tumores param de responder à quimioterapia. A pesquisa mostrou que as células cancerosas deficientes em BRCA2 às vezes conseguem restaurar o mecanismo de RH. Isso lhes permite reparar o DNA e sobreviver. Até agora, como isso foi possível era um mistério.
Uma descoberta inesperada
Ray Chaudhuri e sua equipe descobriram que a remoção da proteína FIGNL1 em células sem BRCA2 restaura o mecanismo de RH.
“O resultado foi totalmente imprevisto”, explicam Ray Chaudhuri e Kuthethur. “Levamos algum tempo para compreender e aceitar completamente o que estava acontecendo. Isso acabou evoluindo para um esforço multidisciplinar e multiinstitucional, apresentando colaborações significativas com os laboratórios do Prof. Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Suíça, um instituto afiliado à USI), Dr. Shyam Sharan (NIH, EUA) e Prof. Krishna Mohan Poluri (IIT Roorkee, Índia).”
Uma investigação mais aprofundada revelou o que estava acontecendo: FIGNL1 remove ativamente a proteína RAD51 do DNA danificado. Sem RAD51, a RH não pode ocorrer. Mas quando o FIGNL1 é desabilitado, o RAD51 permanece no lugar. Isso permite que a célula realize HR mesmo sem BRCA2.
BRCA2 como regulador
As descobertas lançam uma nova luz sobre como o papel do BRCA2 se enquadra no processo de RH. Ray Chaudhuri explica: “Por quase 25 anos, as pessoas acreditaram que o BRCA2 era o fator mais essencial para carregar o RAD51 no DNA danificado, mas parece que essa pode não ser toda a história”.
A função do BRCA2 acaba sendo mais sutil. Nas células saudáveis, BRCA2 e FIGNL1 trabalham juntos para manter o equilíbrio. BRCA2 ajuda o RAD51 a se ligar ao DNA, enquanto o FIGNL1 o remove. Juntos, eles ajustam a quantidade de RAD51 necessária para reparar danos no DNA.
Um sistema de backup
Sem regulação por BRCA2 e FIGNL1, RAD51 precisa da ajuda de outro complexo proteico para realizar HR: MMS22L-TONSL. A equipe descobriu que este complexo funciona como um sistema de backup. Na ausência de BRCA2 e FIGNL1, ele assume seu papel e garante que RAD51 suficiente esteja presente no DNA.
Esta descoberta final tem implicações importantes para o tratamento de tumores com mutação BRCA2. Os tumores que se tornam resistentes à quimioterapia utilizam a via MMS22L-TONSL para sobreviver.
“Mas se bloquearmos o MMS22L-TONSL, todo o mecanismo entra em colapso”, explica Ray Chaudhuri.
Ao visar este complexo proteico, os tumores podem tornar-se novamente sensíveis à quimioterapia. Isto abre novas portas para terapias direcionadas para pacientes com tumores BRCA2 resistentes.
Mais informações:
Raviprasad Kuthethur et al, FIGNL1 inibe a recombinação homóloga em células deficientes em BRCA2 pela dissociação dos filamentos RAD51, Ciência (2025). DOI: 10.1126/science.adt1210. www.science.org/doi/10.1126/science.adt1210
Fornecido pelo Instituto di Ricerca em Biomedicina
Citação: A pesquisa BRCA2 revela um novo mecanismo por trás da quimiorresistência (2025, 30 de outubro) recuperado em 30 de outubro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-10-brca2-reveals-mechanism-chemorresistance.html
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