A inibição de uma proteína problemática ajuda as imunoterapias e a terapia com células T CAR a combater o melanoma de forma mais eficaz

O melanoma, a forma mais mortal de câncer de pele, nem sempre pode ser removido com bisturi.

Pacientes com estágios avançados de melanoma geralmente precisam de imunoterapia e quimioterapia para livrar completamente o corpo das células cancerígenas. Mas mesmo assim, a terapia só é bem sucedida em menos de metade dos pacientes – e pode trazer efeitos secundários que prejudicam a qualidade de vida.

Pesquisadores da UNC School of Medicine e do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center identificaram uma solução potencial. Num estudo publicado no Jornal de investigação clínicaos pesquisadores descobriram que, ao inibir o POZ do tipo speckle (SPOP), uma proteína problemática, o sistema imunológico pode combater melhor o melanoma, diminuindo o crescimento do tumor e reforçando as células imunológicas do corpo.

O primeiro estudo deste tipo mostra que a adição de uma pequena molécula que bloqueia a proteína problemática aos tratamentos de cancro existentes – como a imunoterapia e a terapia com células T CAR – pode ajudar estes tratamentos a funcionarem muito melhor em pacientes com melanoma difícil de tratar.

“Pela primeira vez, conseguimos confirmar que esta proteína específica contribui para o crescimento do melanoma”, disse Pengda Liu, Ph.D., bioquímica e especialista em biologia celular cancerígena no UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Também mostramos que, ao manipular esta proteína em modelos de melanoma, podemos reforçar a capacidade das nossas células imunológicas de se infiltrarem em tumores sólidos e aumentar a eficácia das imunoterapias”.

Antes deste estudo, os pesquisadores não sabiam se o SPOP desempenhava algum tipo de papel no melanoma.

SPOP ajuda o câncer a evitar a detecção pelo sistema imunológico

SPOP pertence a uma família de proteínas chamadas ligases de ubiquitina E3. Ao longo dos anos, estas proteínas têm sido associadas a mutações genéticas que podem aumentar e diminuir o crescimento do cancro na próstata e nos rins, respetivamente.

Na primeira parte do estudo, Liu e Gianpietro Dotti, MD, professor de microbiologia e imunologia na Faculdade de Medicina da UNC, descobriram que o SPOP ajuda os tumores a evitar a detecção (e ataques) do sistema imunológico. Eles confirmaram isso em modelos de camundongos e observaram que quando o SPOP era “nocauteado” nos tumores, os tumores eram atacados mais ferozmente pelo sistema imunológico, fazendo com que os tumores diminuíssem de tamanho.

Liu e Dotti queriam saber mais. Através de estudos de nível mais profundo e técnico, os pesquisadores descobriram que o SPOP ajuda os tumores a evitar a detecção imunológica, desestabilizando um “sensor imunológico” essencial chamado STING. STING, um tipo de proteína, pode detectar materiais genéticos perigosos – como infecções virais e danos no DNA – e pode então alertar o resto do corpo sobre um perigo potencial, de forma semelhante a um sistema de defesa de armas.

O que acontece sem SPOP

Quando os laboratórios Liu e Dotti testaram uma pequena molécula que inibe o SPOP, fizeram uma descoberta surpreendente: o inibidor não só restabilizou o STING, mas também ativou ainda mais o STING, aumentando os danos no ADN.

Para conseguir isso, a pequena molécula atua como uma cola molecular que força o SPOP e outra proteína, a CBX4, a interagir uma com a outra, resultando na degradação da CBX4 e no acúmulo de danos no DNA que chamam a atenção.

Aproveitando a experiência do laboratório Dotti em imunoterapia, os investigadores conseguiram confirmar que os inibidores SPOP ajudam o sistema imunitário do corpo a combater o melanoma de duas maneiras: ajudam as células imunitárias a atravessar as defesas do tumor e tornam as células CAR-T melhores no ataque ao tumor.

Novas formas de administrar quimioterapia

A equipe de pesquisa de Liu também está trabalhando no desenvolvimento de novos biomateriais para liberação sustentada de moléculas terapêuticas e dispositivos que possam fornecer tratamentos sem injeções frequentes e com administração de medicamentos mais direcionada.

“Um dia, esperamos desenvolver um pequeno dispositivo ou um adesivo implantável para que os pacientes não precisem tomar comprimidos ou ficar conectados a bolsas intravenosas para quimioterapia”, disse Liu. “Queremos apenas usar tudo o que pudermos para melhorar a eficácia da terapia e a qualidade de vida dos pacientes com câncer”.