Fundamentos genéticos dos transtornos por uso de substâncias na Europa, África e América identificados, alguns até então desconhecidos

Os transtornos por uso de substâncias (TUS) são condições de saúde mental caracterizadas pelo uso compulsivo, descontrolado e deletério de álcool, tabaco, estimulantes (por exemplo, cocaína ou metanfetaminas), opioides, cannabis e/ou várias outras substâncias. Estas doenças são um problema de saúde fundamental em todo o mundo, pois podem ser altamente debilitantes e, por vezes, podem até levar a doenças graves, deficiências físicas e até à morte.

Embora vários estudos tenham tentado descobrir os factores que aumentam o risco de desenvolver TUS, muito sobre a sua origem permanece pouco compreendido. Descobertas anteriores sugerem que estas perturbações têm uma componente genética e são frequentemente acompanhadas por outras condições psiquiátricas ou sintomas psicopatológicos, como depressão e ansiedade.

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana e de outros institutos decidiram recentemente lançar mais luz sobre as variantes genéticas (isto é, diferenças na sequência de DNA das pessoas) que estão ligadas a um maior risco de desenvolver SUDs, analisando os resultados de vários estudos genéticos anteriores. Seu artigo, publicado em Psiquiatria Molecularidentifica 220 loci genéticos (ou seja, localizações específicas de um gene ou segmento de DNA em um cromossomo) ligados ao surgimento de SUDs, 40 dos quais nunca foram identificados antes.

“Os TUS (incluindo álcool, cannabis, opiáceos e tabaco) representam desafios significativos para a saúde pública”, escreveram Dongbing Lai, Michael Zhang e os seus colegas no seu artigo. “A herdabilidade estimada dos SUDs é de aproximadamente 50% e muitos indivíduos experimentam vários SUDs simultaneamente. Estudos demonstraram a existência de genes compartilhados entre vários SUDs, e identificar esses genes compartilhados por SUDs é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento.

“Realizamos a maior meta-análise cruzada de SUD até o momento para identificar genes compartilhados por SUD usando amostras geneticamente semelhantes às populações europeias (semelhantes a 1kg-EUR) do Projeto 1000 Genomas, africanas (semelhantes a 1kg-AFR) e americanas mistas (semelhantes a 1kg-AMR).”

Lai, Zhang e os seus colegas analisaram dados recolhidos como parte de estudos anteriores envolvendo populações africanas, americanas e europeias, utilizando técnicas computacionais. Isso permitiu identificar 785 genes associados a vários SUDs.

Os pesquisadores posteriormente tentaram determinar se esses genes estavam ativos em regiões específicas do cérebro. Além disso, utilizaram os resultados da sua análise para calcular pontuações poligénicas, estimativas do risco genético global de desenvolverem uma TUS, para os indivíduos dos quais os dados foram recolhidos.

“Definimos variantes que tiveram a mesma direção de efeitos em diferentes SUDs (ou seja, variantes concordantes) que os SUD compartilhados”, escreveram os autores. “No total, identificamos 220 loci, incluindo 40 novos loci que não foram relatados como associados ao SUD em estudos anteriores de associação genômica ampla.

“Através de análises baseadas em genes, mapeamento genético e priorização de genes, identificamos 785 genes compartilhados por SUD. Esses genes são altamente expressos na amígdala, córtex, hipocampo, hipotálamo e tálamo; e são principalmente altamente expressos em células neuronais, sugerindo que mais regiões cerebrais podem estar envolvidas em SUDs do que relatado anteriormente.”

Os pesquisadores conseguiram identificar vários genes que estão associados a um maior risco de desenvolver transtornos por uso de álcool, cannabis, opioides e tabaco. Eles também descobriram que esses genes compartilhados estavam ativos em regiões cerebrais conhecidas por desempenharem um papel na regulação das emoções, na memória e no comportamento de busca de recompensas.

“Variantes concordantes explicaram 56-96% da herdabilidade do SNP de cada SUD na amostra de 1kg-EUR”, escreveram Lai, Zhang e seus colegas. “Além disso, os 10% principais indivíduos nas amostras de 1kg-EUR e 1kg-AMR com as pontuações poligênicas mais altas tinham taxas de probabilidade variando de 1,95 a 2,87 para desenvolver SUDs, e essas pontuações poligênicas poderiam potencialmente ser usadas para identificar indivíduos de alto risco.”

Depois de elucidarem ainda mais a base genética dos SUDs, Lai, Zhang e seus colegas analisaram um conjunto de dados de medicamentos farmacológicos existentes, para determinar se algum desses medicamentos tinha como alvo os genes que identificaram. Em última análise, eles conseguiram identificar 7 medicamentos que poderiam ser potencialmente reaproveitados para o tratamento de SUDs e que têm como alvo genes que estavam ligados ao uso compulsivo de várias substâncias.

“Identificamos sete medicamentos que têm como alvo genes que compartilham SUD, destacando seu potencial de reaproveitamento no tratamento de SUD”, concluíram os autores. “Juntas, essas descobertas avançam nossa compreensão da arquitetura genética subjacente aos SUDs e apontam para futuras estratégias promissoras de prevenção e tratamento”.

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