Living tumor-on-a-chip expõe como o câncer bloqueia ataques imunológicos

Por pouco mais de duas décadas, a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) emergiu como uma nova e poderosa forma de tratar o câncer. Ao extrair células T dos pacientes, reprojetá-las para reconhecer antígenos tumorais e infundi-las de volta no corpo, os médicos alcançaram tratamentos eficazes para cânceres de leucemia e linfoma.

“Esta abordagem alcançou um sucesso notável contra os cancros do sangue, mas o mesmo não pode ser dito dos tumores sólidos, que representam mais de 90% de todos os cancros”, diz Dan Dongeun Huh, professor de bioengenharia na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas da Penn.

“O principal desafio é superar o microambiente tumoral (TME), um ecossistema hostil e semelhante a uma fortaleza que ativamente ‘protege’ e ‘esconde’ as células malignas do ataque imunológico.”

As células cancerígenas são nutridas por vasos sanguíneos disfuncionais “permeáveis” e protegidas por uma rede de sinais biológicos. Fazer com que as células T CAR, que matam o cancro, atravessem esta muralha da fortaleza, e muito menos mantê-las funcionais uma vez lá dentro, tem sido um desafio monumental.

Agora, Huh e seus colaboradores desenvolveram um dispositivo transparente de microengenharia que abriga um modelo vivo e vascularizado de câncer de pulmão humano – um “tumor em um chip”.

Suas descobertas, publicadas em Biotecnologia da Naturezadão aos cientistas uma janela em tempo real sobre como as células imunológicas projetadas interagem com o câncer, revelando fraquezas na defesa do tumor e descobrindo maneiras inesperadas de ajudar as células imunológicas a vencer.

“O conceito central aqui é criar um ambiente onde as células tumorais se comportem exatamente como se comportassem no corpo humano”, diz Haijiao Liu, primeiro autor e pesquisador de pós-doutorado no Laboratório BIOLines de Huh.

“Tentamos fazer com que as células se sintam em casa para que ‘recuperem a memória’ e se lembrem do que fazem, como cooptar nossas células saudáveis ​​e sepultar-se com o TME.”

Os pesquisadores também descobriram que as células tumorais dos vasos sanguíneos, as células endoteliais, enviam sinais químicos de “venha aqui” para atrair as células T CAR para o tumor, mas esses sinais desaparecem rapidamente. Ao adicionar a vildagliptina, medicamento aprovado para o tratamento da diabetes tipo 2 e que evita a quebra dessas moléculas sinalizadoras, a equipa conseguiu reforçar esse pedido de ajuda e guiar mais células imunitárias para o local do cancro.

Combinando o tumor-on-a-chip com a tecnologia multiômica – que integra dados genômicos, proteômicos e metabólicos – e ferramentas poderosas de bioinformática e ciência de dados, a equipe de Huh conseguiu examinar a biologia molecular do que as células CAR T vivenciam dentro do microambiente tumoral.

A equipe usou esse perfil para identificar uma enzima (DPP4) produzida por fibroblastos e células T como a culpada por interromper esses sinais químicos de socorro. Como a função e os inibidores da DPP4 estão bem caracterizados na investigação da diabetes, os investigadores perceberam que um medicamento bloqueador da DPP4 existente poderia restaurar a comunicação entre os vasos tumorais e as células imunitárias.

Quando testaram a vildagliptina no chip, ela preservou efetivamente as moléculas sinalizadoras que permitiram que mais células T CAR seguissem a trilha e se infiltrassem no tumor.

“A beleza deste sistema”, diz Huh, “é que ele é transparente. É como uma janela para o campo de batalha da imunoterapia contra o câncer dentro do corpo. Podemos literalmente observar as células CAR T rastejando através do tecido tumoral, atingindo seus alvos e, às vezes, falhando.”

Num caso, a equipa testemunhou como uma única célula T desliza através da parede de um vaso, migra através do tecido e ataca um aglomerado brilhante (sob imagens de fluorescência) de células tumorais – algo que, até agora, só poderia ser inferido a partir de estudos pré-clínicos.

O seu trabalho abre caminho para novos designs de CAR que agora podem ser avaliados de forma rápida e segura antes de chegarem aos pacientes.

Outra vantagem do trabalho, diz Huh, é que “agora é possível usar modelos de órgão-em-um-chip de doenças humanas complexas para nos aproximar da redução da nossa dependência de experiências com animais na investigação biomédica”.

Huh diz: “O realismo fisiológico do nosso modelo torna possível gerar dados pré-clínicos de alta dimensão, relevantes para o ser humano, que nos permitem sondar e compreender o funcionamento molecular interno das interações imunes ao câncer.

“Novos conhecimentos mecanicistas e conhecimentos biológicos que obtemos a partir destes dados poderiam ajudar a acelerar o desenvolvimento de imunoterapias mais eficazes e seguras para pacientes com cancro”.