A terapia experimental direcionada mostra-se promissora para a histiocitose, um câncer raro no sangue

A primeira vez que Joey Carlsen Martinez veio ao Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), ele estava em péssimo estado. Ele tinha um câncer raro no sangue chamado doença de Erdheim-Chester, e seus sintomas incluíam fadiga esmagadora, fortes dores nas articulações e perda de memória. Ele precisava de uma cadeira de rodas para se locomover.

Três anos depois, graças a um tratamento medicamentoso experimental direcionado para a doença de Erdheim-Chester que ele está recebendo no MSK, sua vida melhorou muito.

“Hoje, tenho uma vida quase normal”, diz Joey, 34 anos, um pai que fica em casa e educa suas duas filhas em casa. “Ainda me canso facilmente, mas faço compras, preparo o jantar e cuido da minha família. E porque sei como as coisas podem ficar ruins, sinto-me muito grato por tudo o que tenho.”

Ulixertinibe para doença de Erdheim-Chester e outras formas de histiocitose

A extraordinária reviravolta de Joey é o resultado de um novo medicamento específico chamado ulixertinib. Seu médico, neuro-oncologista e especialista em desenvolvimento inicial de medicamentos, Eli Diamond, MD, é o primeiro autor de um artigo publicado em Célula Câncer que relata os resultados de Joey e quatro outros pacientes – os primeiros pacientes a receber ulixertinibe para uma família de doenças chamada histiocitose. A doença de Erdheim-Chester é um tipo de histiocitose.

O estudo MSK descobriu que quatro em cada cinco pacientes com histiocitose beneficiaram do ulixertinib. Com base nesse trabalho, o ulixertinibe está sendo testado em um ensaio clínico maior de fase 2, agora aberto no MSK e em dois outros hospitais.

Dr. Diamond é um líder reconhecido internacionalmente no tratamento da histiocitose e liderou o desenvolvimento dos únicos dois medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da histiocitose – vemurafenibe (Zelboraf) e cobimetinibe (Cotellic).

“Os pacientes neste estudo foram tratados com o que é chamado de aplicação de novo medicamento experimental (IND) para um único paciente”, explica o Dr. “Essencialmente, escrevemos um ensaio clínico individual para cada participante. Para doenças raras como a histiocitose, esta abordagem é uma boa maneira de avaliar potenciais novos tratamentos num pequeno número de pacientes.”

Histiocitose e seus sintomas

A histiocitose é um conjunto de doenças raras diagnosticadas em apenas algumas centenas de pessoas nos Estados Unidos todos os anos e pode afetar pacientes de qualquer idade, incluindo crianças.

A histiocitose começa quando o corpo produz muitos histiócitos, um tipo de glóbulo branco, que pode se acumular e formar tumores em qualquer parte do corpo e causar uma ampla gama de sintomas, incluindo:

• Dor óssea e articular
• Sintomas gerais como fadiga e mal-estar
• Erupções cutâneas e outros problemas de pele
• Visão turva e tumores dentro ou ao redor dos olhos e seios da face
• Problemas cerebrais, incluindo problemas de equilíbrio, perda de memória e desequilíbrios hormonais

Joey experimentou todos esses sintomas intermitentemente por quase uma década antes de ser diagnosticado com Erdheim-Chester aos 29 anos. Hoje, ele é capaz de viver uma vida quase normal, graças a um ensaio clínico no MSK.

“Finalmente descobri o que havia de errado comigo dois meses depois que minha esposa descobriu que estava grávida de nosso primeiro filho”, diz Joey. “Foi uma época louca, principalmente porque ninguém nunca tinha ouvido falar dessa doença”.

Joey, que mora no estado de Washington, teve a sorte de encontrar um médico em Seattle que estava familiarizado com o tratamento da histiocitose. Ele tentou três terapias diferentes e, embora ajudassem com alguns de seus sintomas, causaram efeitos colaterais graves, especialmente náuseas e vômitos. Joey estava ficando sem opções. Foi quando ele ouviu falar do Dr. Diamond e decidiu fazer uma viagem a Nova York para visitar MSK.

Como novas descobertas sobre o gene ERK e a proteína MEK levaram a um novo medicamento para histiocitose

Modelos de ratos de laboratório e outros estudos revelaram como a histiocitose é impulsionada por mutações numa via de sinalização celular impulsionada pela proteína MEK. As mutações levam ao crescimento celular descontrolado e, em última análise, ao câncer. A MEK está implicada não apenas na histiocitose, mas em vários outros tipos de câncer, especialmente no melanoma.

Os dois medicamentos anteriores aprovados para histiocitose atuam em genes da via MEK para bloquear o crescimento de histiócitos. O novo medicamento, o ulixertinib, também atua nesta via, mas num gene diferente, denominado ERK.

A pesquisa no laboratório do Dr. Omar Abdel-Wahab permitiu aos cientistas compreender melhor a histiocitose e encontrar novas maneiras de detê-la.

Dr. Abdel-Wahab é co-autor sênior do novo artigo, juntamente com Benjamin Durham, MD, um ex-estagiário e membro de seu laboratório que agora está no Rutgers Cancer Institute.

“Os medicamentos que bloqueiam o ERK foram estudados para vários tipos de câncer, mas alguns pacientes apresentam efeitos colaterais notáveis ​​em altas doses”, explica o Dr. Diamond. “Mas com a histiocitose, o ulixertinib funciona em doses muito baixas, permitindo aos pacientes evitar a maioria destes efeitos secundários”.

Efeitos colaterais e benefícios do ulixertinibe para a doença de Erdheim-Chester

Para Joey, o único efeito colateral importante do ulixertinibe foi uma erupção cutânea semelhante à acne. Ele continua tomando o medicamento diariamente. No início de seu tratamento, ele teve que fazer viagens frequentes ao MSK, mas agora o Dr. Diamond pode coordenar-se com os médicos em Seattle para que Joey possa fazer exames de sangue e exames de sangue mais perto de casa. Ele viaja para MSK periodicamente, e o Dr. Diamond faz parceria com seu oncologista de Seattle para fazer ajustes na dosagem que Joey está tomando, com base em seus níveis de doença e nos efeitos colaterais do tratamento.

Joey e sua esposa celebraram recentemente seu sexto aniversário de casamento. Ele ainda não consegue trabalhar em tempo integral, mas está grato por estar em casa com as filhas. “Não consigo pensar em outra situação em que eu pudesse passar tanto tempo com minhas filhas todos os dias”, diz ele. “Essa foi a maior bênção de tudo isso.”

Joey juntou-se a grupos de apoio para pacientes com Erdheim-Chester e gosta de ajudar outras pessoas com a doença, especialmente aqueles que foram recentemente diagnosticados. “Toda a comunidade da doença de Erdheim-Chester é incrível”, diz ele. “Estou muito grato a eles e grato ao Dr. Diamond e a toda a equipe da MSK.”

A liderança da MSK no desenvolvimento de tratamentos para histiocitose é o resultado de uma dedicação à pesquisa laboratorial fundamental. Quinze anos atrás, o Dr. Abdel-Wahab desenvolveu os primeiros modelos de camundongos para estudar a histiocitose. Estes modelos permitiram aos investigadores aprender muito mais sobre os genes e proteínas que impulsionam a doença, bem como testar terapias experimentais que os bloqueiam.

Amostras de pacientes enviadas ao MSK por especialistas em histiocitose de todo o mundo também ajudaram a construir uma melhor compreensão destas doenças raras. Vários desses especialistas são coautores no Célula Câncer papel.

“Nosso trabalho na histiocitose e a maneira como esse trabalho beneficiou pacientes em todo o mundo é um grande exemplo da importância de continuar a financiar pesquisas laboratoriais básicas e translacionais”, diz o Dr. Abdel-Wahab.