Equipe de pesquisa revela biologia complexa por trás da severa perda muscular no câncer

Uma equipa de investigação da Universidade de Alberta está a lançar luz sobre a caquexia do cancro, uma síndrome grave de perda muscular associada a até um terço das mortes por cancro.

A pesquisa, publicada em Naturezarevela os complexos processos biológicos por trás da caquexia em pacientes com câncer, fornecendo alvos potenciais para tratamentos futuros. Os investigadores também identificam dois subtipos moleculares principais de tecido muscular em pacientes com cancro, sendo um subtipo mais provável de estar associado a sinais de caquexia.

Embora muito esforço tenha sido gasto no mapeamento de genes encontrados em tumores cancerígenos, esta é a primeira vez que o genoma do tecido muscular afetado pelo câncer foi mapeado.

“Demora 10 anos para uma pessoa idosa perder dois a quatro por cento dos seus músculos”, diz o investigador principal Sambasivarao Damaraju, professor emérito da Faculdade de Medicina e Odontologia e professor adjunto da Faculdade de Ciências Agrárias, da Vida e Ambientais. “Pacientes com câncer podem perder até 20% de seus músculos em seis meses, e é algo muito difícil de reverter”.

Esta grave perda muscular leva ao comprometimento da qualidade de vida, à sobrecarga do cuidador e à mortalidade geral dos pacientes, explica Damaraju.

“Até que compreendamos completamente a arquitetura molecular da caquexia do cancro e a sua complexidade, não podemos tentar desenvolver modalidades terapêuticas para detê-la ou mesmo revertê-la”.

Grande parte da compreensão da caquexia do câncer até agora veio de experimentos com animais que não imitam totalmente a trajetória da doença em humanos. Damaraju prevê que as novas descobertas moldarão a pesquisa sobre caquexia na próxima década.

Uma nova direção para a pesquisa

A caquexia do câncer afeta até 75% das pessoas com câncer avançado, segundo Damaraju. Não há tratamento medicamentoso direcionado disponível. A síndrome é diagnosticada pelo rastreamento da perda de peso, comprometimento da função muscular e tomografia computadorizada de diminuição da massa muscular esquelética, mas esses critérios não são suficientes para compreender as alterações moleculares ou fisiológicas subjacentes.

A equipe examinou biópsias do músculo reto abdominal de 84 pacientes com câncer pancreático e colorretal. Eles usaram métodos de última geração de perfil molecular para mapear o RNA completo transcrito nas células musculares. Eles então analisaram os resultados com inteligência artificial em busca de padrões que explicassem as variações na perda muscular.

Eles identificaram dois subtipos moleculares distintos, com o subtipo 1 associado ao aumento das manifestações clínicas de caquexia, como perda severa de peso, baixa massa muscular, atrofia das fibras musculares e redução da sobrevida em comparação com pacientes do subtipo 2. O tecido do subtipo 1 foi associado a problemas que vão desde a produção desregulada de proteínas e mau funcionamento dos neurônios até inflamação relacionada ao sistema imunológico e anormalidades metabólicas.

Estudos anteriores analisaram apenas amostras limitadas de tecido muscular humano e focaram em RNAs codificadores de proteínas. Este artigo também examinou outros RNAs, incluindo RNAs não codificantes com funções reguladoras. Os autores documentam que o “crosstalk” dentro das várias classes de RNA explica a hierarquia da regulação genética no músculo.

“Em uma pessoa saudável, há uma renovação constante do músculo que é quebrado, depois reconstruído, depois quebrado e reconstruído novamente”, explica Damaraju.

“Na caquexia do câncer, ocorre muito catabolismo ou degradação muscular, mas a síntese muscular ou os processos anabólicos nunca são alcançados. Todos os músculos do corpo são afetados.”

Um alvo melhor para novos medicamentos

Damaraju diz que os poucos novos medicamentos em desenvolvimento para tratar a caquexia têm como alvo as funções de uma única proteína. Esta nova pesquisa identifica “reguladores mestres” entre os RNAs não codificantes, que poderiam servir como alvos mais eficazes com impacto em várias moléculas e proteínas de sinalização a jusante ao mesmo tempo.

Ele observa que uma nova classe de medicamentos conhecidos como oligonucleotídeos antisense está sendo usada para direcionar o RNA para tratar formas de distrofia muscular, e esta abordagem também pode ser útil na caquexia.

Damaraju espera que o trabalho também possa estimular pesquisas para identificar os mecanismos moleculares por trás da caquexia em outras doenças, como DPOC, insuficiência cardíaca e doenças renais.

Damaraju credita a uma equipe multidisciplinar, principalmente baseada em Alberta, experiência em biologia molecular, genômica, bioinformática e oncologia cirúrgica. O estudante de doutorado que foi o primeiro autor do artigo, Bhumi Bhatt, teve que desenvolver conhecimentos em uma infinidade de ferramentas e técnicas, observa Damaraju, e o Natureza o artigo inclui toda a sua tese.

“O Dr. Bhatt teve que entender a biologia muscular, a biologia molecular, a classificação clínica do músculo usando tomografia computadorizada, estatística e aprendizado de máquina para atender aos objetivos do estudo”, diz Damaraju. “Poucos estudantes terão a distinção de um Natureza papel quando se formarem. O futuro dela é muito promissor.”