Sobrecarregando células imunológicas para combater o câncer de intestino resistente a medicamentos

Cientistas da University College London desenvolveram um tipo raro de célula imunológica para matar células cancerígenas do intestino de crescimento lento que são resistentes às terapias atuais, um avanço que poderá levar a novos tratamentos no futuro.

O câncer de intestino é um dos cânceres mais mortais do mundo, causando mais de 900.000 mortes todos os anos. Embora a quimioterapia possa ajudar, ela funciona principalmente matando células cancerígenas de rápido crescimento. Infelizmente, muitas células cancerígenas do intestino crescem lentamente, o que significa que podem escapar ao tratamento e voltar mais tarde, muitas vezes mais perigosas do que antes.

Uma forma alternativa de matar células cancerígenas é usar células imunológicas projetadas (a defesa natural do corpo contra infecções), que demonstraram ser bem-sucedidas no tratamento de cânceres do sangue, como a leucemia.

Para esta pesquisa, publicada em Pesquisa sobre o câncercientistas do UCL Cancer Institute e do UCL Great Ormond Street Institute of Child Health estudaram um tipo de célula imunológica especial e muito mais raro, conhecido como “células γδT” (pronunciadas “células T gama-delta”).

Eles estavam se baseando em trabalhos anteriores da UCL, que descobriram que as células γδT podem ser projetadas para matar células cancerígenas ósseas; no entanto, eles não tinham certeza se resultados semelhantes poderiam ser alcançados para tumores encontrados fora dos ossos.

Para fazer isso, os pesquisadores pegaram células γδT de sete pessoas saudáveis ​​e usaram um lentivírus para inserir um gene nas células γδT. Isto permite que as células γδT produzam uma proteína especial chamada stIL-15, que as estimula, ajudando as células a sobreviverem por mais tempo e a crescerem mais rapidamente. Um subconjunto destas células γδT modificadas também recebeu um anticorpo B7-H3, que as “sobrecarrega”, ajudando as células a reconhecer e a ligar-se às células cancerígenas do intestino que expressam a proteína B7-H3.

Eles então combinaram todas essas células modificadas com minitumores, chamados organoides, de dez pacientes com câncer de intestino. Os organoides imitam o ambiente hostil do câncer e como a doença se comporta, para que os cientistas possam ver como os tratamentos podem funcionar em vários pacientes. Eles fizeram o mesmo com células γδT regulares (não projetadas), para ver a diferença que a superalimentação fazia. No total, os pesquisadores estudaram mais de 1.000 condições experimentais diferentes para entender como as células γδT interagem com as células cancerígenas do intestino.

Os resultados foram emocionantes. Primeiro, os investigadores descobriram que, embora as células γδT normais morressem ou ficassem fracas quando expostas ao cancro, as células γδT modificadas podiam sobreviver durante muito tempo. Em segundo lugar, quando as células γδT projetadas usaram apenas um método de ataque (conhecido como Citotoxicidade Independente de Anticorpos (AIC)), as células cancerígenas foram capazes de se defender “religando” as células γδT – basicamente enganando as células imunológicas para que fossem menos eficazes.

No entanto, quando as células γδT sobrecarregadas (com o anticorpo B7-H3) usaram dois métodos de ataque (AIC e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)), as células projetadas foram capazes de restaurar sua fiação e matar as células cancerígenas – mesmo as de crescimento lento que não respondem à quimioterapia. Eles também viveram muito mais e se multiplicaram mais.

O autor correspondente, Professor Chris Tape (UCL Cancer Institute), disse: “Este é um passo emocionante. Mostramos que células imunológicas projetadas sobrecarregadas podem matar células cancerígenas do intestino que são resistentes às terapias clínicas atuais.

“Além disso, ao dar às células T mais de uma maneira de atacar, podemos impedir que o câncer vire a mesa e enfraqueça nossa resposta imunológica”.

Ele acrescentou: “Esta descoberta pode levar a novos tratamentos para pessoas com câncer de intestino, especialmente aquelas cujo câncer voltou ou não responde à quimioterapia”.

Para observar como as células T γδ e as células cancerígenas reagiram, os cientistas usaram uma poderosa ferramenta de “fenoscape” (análise de célula única) desenvolvida na UCL, que cria um mapa detalhado de como as células se comportam e mudam.

Jonathan Fisher (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health), que desenvolveu a tecnologia de células γδT projetadas, disse: “Esses resultados destacam o poder das células γδT projetadas na luta contra o câncer.

Como as células γδT diferem das células T mais comuns

As células γδT são muito menos abundantes do que as células αβT normais (alfa-beta) e funcionam de uma forma ligeiramente diferente: ao contrário das células αβT, que respondem aos antigénios (infecção) através de sinais de alerta – conhecidos como receptores MHC – as células γδT simplesmente sentem quando as células estão “stressadas” ou comportam-se de forma estranha e agem.

É importante ressaltar que, ao contrário das terapias com células αβT que devem vir do próprio paciente com câncer, as células γδT podem ser transferidas de uma pessoa para outra para que as células γδT anticâncer possam ser fornecidas por doadores saudáveis.

O modo natural de ataque das células γδT regulares é chamado de Citotoxicidade Independente de Anticorpos (AIC). No entanto, as células normais são naturalmente fracas e morrem. A engenharia das células γδT, expressas com stIL-15, significa que elas podem sobreviver por mais tempo e usar AIC. Além disso, sobrecarregar as células γδT projetadas com o anticorpo B7-H3 permite que elas usem dois métodos de ataque: AIC e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC).

Os cientistas esperam continuar a desenvolver estas células imunitárias projetadas e, eventualmente, testá-las em ensaios clínicos. Se for bem-sucedido, dizem os pesquisadores, isso poderá se tornar um novo tipo de terapia para o câncer de intestino e possivelmente para outros tumores sólidos.