Droga restaura a elasticidade do músculo cardíaco em modelo de rato com insuficiência cardíaca relacionada à idade

Michael Gotthardt, do Centro Max Delbrück, e colaboradores estão desenvolvendo um medicamento para tratar um tipo comum de insuficiência cardíaca caracterizada por comprometimento do enchimento cardíaco. Em um estudo recente, seu grupo e uma equipe dos EUA mostraram que a terapia melhora a função cardíaca em um modelo da doença em camundongos.

À medida que envelhecemos, os nossos músculos tendem a enrijecer, incluindo um dos músculos mais vitais do nosso corpo: o coração. É por isso que os idosos sofrem frequentemente de um tipo específico de insuficiência cardíaca, em que o órgão continua a bombear sangue, mas fica demasiado rígido para relaxar e encher-se completamente entre os batimentos.

“Atualmente não existe nenhum medicamento eficaz que reduza a mortalidade nesta forma de insuficiência cardíaca – insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, ou ICFEP”, afirma o professor Michael Gotthardt, líder do grupo do laboratório de Cardiologia Translacional e Genómica Funcional do Centro Max Delbrück, em Berlim. Por mais de uma década, a pesquisa de Gotthardt concentrou-se na descoberta dos mecanismos moleculares da ICFEP e no desenvolvimento de estratégias terapêuticas para neutralizá-los.

No diário Pesquisa Cardiovascularele e uma equipe liderada pelo professor Henk Granzier, da Faculdade de Medicina de Tucson, da Universidade do Arizona – um colaborador de longa data – relatam que um medicamento que desenvolveram, chamado RBM20-ASO, melhora a elasticidade do músculo cardíaco e o preenchimento cardíaco em um modelo de camundongo que reproduz melhor a patologia multifatorial da ICFEP humana do que qualquer modelo previamente estabelecido.

“Após o tratamento com RBM20-ASO, os corações dos ratos ficaram marcadamente mais complacentes e capazes de se expandir e encher de sangue após a contração”, explica Gotthardt.

Formas elásticas da proteína titina

“A maioria das pessoas com ICFEP tem comorbidades, como obesidade, pressão alta, níveis elevados de lipídios no sangue ou níveis elevados de açúcar no sangue”, diz a Dra. Mei Methawasin, primeira autora do estudo e que agora lidera seu próprio grupo na Universidade de Missouri, em Columbia. “Pela primeira vez, testamos o medicamento em camundongos que não apenas desenvolveram ICFEP, mas também apresentavam essas comorbidades – para simular melhor a doença humana”.

A droga é um oligonucleotídeo antisense (ASO) – uma molécula curta de ácido nucleico de fita simples projetada para reduzir a quantidade e, portanto, a atividade, do regulador de splicing RBM20. Este factor desempenha um papel crítico na determinação se as células do músculo cardíaco produzem uma versão mais elástica ou mais rígida da proteína gigante titina, que funciona como uma mola molecular no músculo cardíaco. Gotthardt e colegas já haviam demonstrado que o RBM20-ASO estimula as células cardíacas a expressarem mais da variante elástica da titina – semelhante ao que é observado em corações muito jovens – revertendo completamente os sintomas semelhantes aos da ICFEP em modelos animais genéticos da doença.

Altas doses não são necessárias

“O presente estudo também teve como objetivo determinar a dose ideal do medicamento para minimizar os efeitos colaterais, incluindo distúrbios do sistema imunológico”, diz Methawasin. A equipe descobriu que reduzir os níveis de RBM20 em cerca de metade foi suficiente para melhorar a função diastólica do coração – a sua capacidade de se encher de sangue – sem prejudicar a sua força de bombeamento ou a função sistólica.

“Nosso tratamento reduziu significativamente a rigidez ventricular esquerda e o espessamento anormal do músculo cardíaco, mesmo na presença de comorbidades persistentes”, acrescenta Gotthardt. Além disso, os efeitos secundários nos animais tratados foram moderados. Os investigadores acreditam que podem reduzir ainda mais estes efeitos aumentando o intervalo entre doses – uma abordagem que planeiam testar em estudos futuros.

“Nossos resultados sugerem que o uso de ASOs para modular os níveis de proteína RBM20 pode ser uma alternativa viável ou terapia complementar para ICFEP – capaz de restaurar a função diastólica e limitar danos adicionais aos órgãos, seja como tratamento independente ou adjuvante”, diz Gotthardt.

Ele está planejando levar este tratamento a pacientes com ICFEP em colaboração com colegas do Deutsches Herzzentrum der Charité em Berlim. Antes da tradução clínica, no entanto, a estratégia terapêutica será submetida a uma avaliação mais aprofundada num modelo suíno para validar a sua segurança e eficácia.