Surpreendente mutação genética nas células imunológicas do cérebro ligada ao aumento do risco de Alzheimer

Num estudo publicado em Neurôniouma equipe de pesquisa do Departamento de Neurologia do Hospital Geral de Massachusetts, teve como objetivo compreender como as células imunológicas do cérebro, chamadas microglia, contribuem para a patologia da doença de Alzheimer (DA). Sabe-se que alterações sutis, ou mutações, nos genes expressos na micróglia estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de DA de início tardio.

O estudo centrou-se numa dessas mutações no gene microglial TREM2, um interruptor essencial que ativa a microglia para limpar placas amilóides tóxicas (depósitos anormais de proteínas) que se acumulam entre as células nervosas do cérebro. Esta mutação, chamada T96K, é uma mutação de “ganho de função” no TREM2, o que significa que aumenta a ativação do TREM2 e permite que o gene permaneça superativo.

Os pesquisadores exploraram como essa mutação afeta a função microglial para aumentar o risco de DA. A equipe gerou um modelo de camundongo mutante portador da mutação, que foi cruzado com um modelo de camundongo com DA para apresentar alterações cerebrais consistentes com a DA. Eles descobriram que exclusivamente em camundongos fêmeas com DA, a mutação reduziu fortemente a capacidade da microglia de responder às placas amilóides tóxicas, tornando essas células menos protetoras contra o envelhecimento cerebral.

Perguntar se a mutação T96K no gene TREM2 ajuda ou prejudica a patogênese da DA levou a equipe a investigar como essa mutação afeta a função microglial em modelos de camundongos com DA.

Para analisar o papel desta mutação na DA, os investigadores combinaram estudos de genes humanos, um novo modelo de rato TREM2-T96K e testes de laboratório em células microgliais. Para examinar o tecido cerebral, eles usaram uma técnica de imagem óptica chamada microscopia confocal e ferramentas de rastreamento de proteínas, incluindo ELISA.

Finalmente, a equipe usou sequenciamento de RNA unicelular de micróglia isolada do cérebro de camundongos e análise bioinformática para mapear exatamente como a mutação T96K altera a atividade da micróglia ao longo do tempo.

Segundo os autores, o estudo é o primeiro a mostrar que uma mutação de ganho de função no TREM2 (não apenas uma mutação de perda de função) está associada ao risco de DA e que prejudica a captação de beta amilóide tóxico (Aβ). Além disso, a mutação específica T96K na qual a equipe se concentrou diminuiu a área total coberta pelas “equipes de limpeza” da microglia e suprimiu sua resposta de combate a doenças, especificamente em camundongos fêmeas com DA.

Este estudo sobre mutações de ganho de função do TREM2 muda a compreensão da função do TREM2 – não apenas de uma perspectiva genética, mas também de uma perspectiva terapêutica. Estas descobertas devem ajudar a orientar novas abordagens terapêuticas para a prevenção e tratamento da DA, baseadas no direcionamento do TREM2.

Notavelmente, estes resultados também sublinham a necessidade de mais estudos que abordem se novas terapias para a DA destinadas a aumentar a actividade do TREM2 poderiam ter efeitos adversos, em oposição a benéficos, na patogénese da DA.

Trabalhos futuros se concentrarão na investigação do papel das mutações de ganho de função do TREM2 na modulação das funções imunológicas, no metabolismo lipídico microglial e no envelhecimento celular em células semelhantes à microglia humana e em modelos de camundongos com DA.