A descoberta do estado “preparado” nos receptores neuromusculares pode orientar o futuro projeto de medicamentos

Uma equipe de pesquisa internacional liderada por um investigador da Faculdade de Medicina da Universidade de Ottawa revelou complexidades ultradetalhadas sobre como os sinais nervosos são ativados na junção neuromuscular, uma sinapse especializada que conecta os neurônios motores às fibras musculares esqueléticas.

A descoberta da equipe oferece uma nova visão de como os sinais neuromusculares são comunicados na escala de milissegundos, descobertas que podem ter implicações de amplo alcance para a nossa compreensão da interação entre nervos e músculos em todo o corpo. Este novo conhecimento também poderia ajudar os cientistas a desenvolver medicamentos para um grupo de condições de enfraquecimento muscular resultantes de mutações causadoras de doenças.

Em pesquisa publicada em Ciênciaa equipe colaborativa liderada pelo professor da Faculdade de Medicina da uOttawa, Dr. John Baenziger, usou técnicas de ponta de molécula única para capturar várias estruturas de resolução atômica de um receptor de neurotransmissor ao longo de sua via de ativação.

Resolvendo um quebra-cabeça estrutural

No final das contas, os colaboradores acabaram capturando um elo perdido – um estado intermediário “preparado” que ajuda a definir a comunicação entre nervos e músculos.

“Essa nova estrutura intermediária, chamada de estado preparado, é extremamente importante porque desempenha um papel crítico na formação da comunicação neuromuscular”, diz o Dr. Baenziger, autor sênior do artigo recém-publicado. “Nosso estudo fornece o primeiro vislumbre desse intermediário chave ao longo do caminho de ativação – em particular, a etapa chamada priming”.

Dr. Baenziger diz que como receptores de proteínas semelhantes são encontrados no cérebro, esta “nova visão impacta amplamente em nossa compreensão da comunicação nas sinapses neuronais”.

Desafiando suposições de longa data

O novo estudo inovador e seus insights em nível atômico dissipam um mito científico que vem sendo assumido há décadas, de acordo com o Dr. Baenziger.

Ele explica que há mais de 50 anos se supõe que esses receptores de proteínas são ativados por um fenômeno chamado transição conformacional concertada. Neste evento de alteração da proteína, entendeu-se que todas as partes da proteína se moviam juntas de forma síncrona, levando a um estado final ativado. A estrutura de transição conformacional concertada tem sido usada em última análise para tentar compreender como mutações causadoras de doenças ou diferentes medicamentos modulam a função.

Mas nesta importante publicação de pesquisa, a equipe revela que isso “absolutamente não é verdade”, diz o Dr. Baenziger.

A sua investigação revela que, de facto, os componentes individuais do receptor de proteína movem-se de forma assíncrona – o que significa que algumas partes se movem primeiro, enquanto outras se movem mais tarde.

“Esta informação será fundamental para compreender como as mutações causadoras de doenças e diferentes medicamentos modulam a comunicação neuromuscular – informação que deverá, em última análise, levar a melhores medicamentos para tratar a síndrome miasténica congénita e outras doenças resultantes da comunicação sináptica prejudicada”.

Próximos passos da equipe de pesquisa

O laboratório dinâmico do Dr. Baenziger na Faculdade de Medicina de uOttawa está focado na compreensão de como um receptor de neurotransmissor proteico, o receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), molda a comunicação na junção neuromuscular. Este receptor é um membro importante de uma família de proteínas que tem sido amplamente estudada, em grande parte porque a compreensão da sua função pode ajudar a desbloquear caminhos de tratamento para doenças neurológicas e neurodegenerativas.

Agora, munidos das descobertas deste novo estudo, ele e a equipe colaborativa esperam compreender completamente como a função do nAChR é influenciada no contexto deste modelo de ativação. A equipe de pesquisa buscará solucionar as estruturas desses receptores que abrigam mutações causadoras de doenças e avaliar como eles reagem na presença de diferentes medicamentos.

“Queremos usar essas novas estruturas como modelos para projetar melhores terapêuticas”, diz o Dr. Baenziger, professor titular do Departamento de Bioquímica, Microbiologia e Imunologia da Faculdade.

As novas estruturas foram resolvidas pelo primeiro autor, Dr. Mackenzie Thompson, que até recentemente era Ph.D. estudante no laboratório do Dr. Baenziger e que agora é pesquisador de pós-doutorado na Universidade da Califórnia, Berkeley.

A equipe também incluiu estreita coordenação com os Drs. Hugues Nury e Elefterios Zarkadas, ambos do Instituto de Biologia Estrutural – uma instituição de pesquisa em Grenoble, França, onde o Dr. Baenziger cultivou colaborações frutíferas. Corrie daCosta, de Ottawa, na Faculdade de Ciências, também desempenhou um papel importante, trazendo sofisticados experimentos funcionais de molécula única para o estudo.