A descoberta do interruptor molecular pode desbloquear terapias regenerativas para doenças pulmonares

Os pesquisadores da Clínica Mayo identificaram um “interruptor” molecular nas células pulmonares que os ajuda a decidir quando reparar tecidos e quando combater infecções. Esta descoberta poderá orientar futuras terapias regenerativas para doenças pulmonares crónicas.

“Ficamos surpresos ao descobrir que essas células especializadas não conseguem realizar as duas tarefas ao mesmo tempo”, diz Douglas Brownfield, Ph.D., autor sênior do estudo, publicado em Comunicações da Natureza. “Alguns comprometem-se com a reconstrução, enquanto outros centram-se na defesa. Essa divisão do trabalho é essencial. E ao descobrirmos o interruptor que o controla, podemos começar a pensar em como restaurar o equilíbrio quando este se desmorona devido a uma doença.”

Como as células pulmonares equilibram o reparo e a defesa

A nova pesquisa centra-se nas células alveolares tipo 2 (AT2), células especializadas que protegem os pulmões e servem como células-tronco de reserva. Essas células produzem proteínas que mantêm os sacos aéreos abertos para a respiração, mas também podem regenerar as finas células alveolares tipo 1 (AT1) que formam a superfície para a troca de oxigênio.

Durante décadas, os cientistas souberam que estas células muitas vezes não conseguem regenerar-se adequadamente em doenças pulmonares, como fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e infecções virais graves como a COVID-19. O que permaneceu obscuro foi como as células AT2 perdem a capacidade de células-tronco.

Usando sequenciamento unicelular, imagens e modelos de lesão pré-clínica, a equipe mapeou a “história de vida” do desenvolvimento das células AT2. Eles descobriram que as células AT2 recém-formadas permanecem flexíveis por cerca de uma a duas semanas após o nascimento, antes de “fixarem-se” à sua identidade especializada.

Esse tempo é controlado por um circuito molecular envolvendo três reguladores principais chamados PRC2, C/EBPα e DLK1. Os pesquisadores mostraram que um deles, C/EBPα, atua como uma pinça que suprime a atividade das células-tronco. Nos pulmões adultos, as células AT2 devem liberar esse grampo após a lesão para se regenerarem.

A mesma mudança molecular também determina se as células AT2 reparam o tecido pulmonar ou se defendem contra infecções. Isso ajuda a explicar por que as infecções muitas vezes retardam a recuperação de doenças pulmonares.

“Quando pensamos em reparo pulmonar, não se trata apenas de ligar as coisas – trata-se de remover os grampos que normalmente impedem que essas células atuem como células-tronco”, diz o Dr. Brownfield. “Descobrimos um desses grampos e como ele mede a capacidade de reparo dessas células”.

Prevenindo a falência de órgãos

As descobertas destacam potenciais novos alvos para a medicina regenerativa. Os medicamentos concebidos para ajustar a C/EBPα, por exemplo, poderiam ajudar as células AT2 a reconstruir o tecido pulmonar de forma mais eficaz ou reduzir as cicatrizes na fibrose pulmonar.

“Esta pesquisa nos aproxima da capacidade de impulsionar os mecanismos naturais de reparo do pulmão, oferecendo esperança para prevenir ou reverter condições onde atualmente só podemos retardar a progressão”, diz o Dr. Brownfield.

As descobertas também podem orientar a detecção precoce, ajudando os médicos a identificar quando as células AT2 estão presas num estado e incapazes de se regenerar. Tais insights poderiam levar a novos biomarcadores para doenças pulmonares. Este trabalho está alinhado com a iniciativa Precure da Mayo Clinic, que se concentra na detecção de doenças em seus estágios iniciais – quando as intervenções são mais eficazes – e na prevenção da progressão antes que ocorra a falência de órgãos.

Ao mesmo tempo, a pesquisa avança a iniciativa Genesis da Mayo Clinic, que visa prevenir a falência de órgãos e restaurar a função através da medicina regenerativa. A equipe está agora testando estratégias para remover o grampo repressivo das células AT2 humanas, expandi-las em cultura e potencialmente usá-las para terapia de substituição celular.